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载脂蛋白E（APOE）-ε4等位基因是迟发新阿尔茨海默病（AD）的最强遗传风险因素，相对而言，APOE-ε2等位基因则具有保护作用。研究指出，如果携带一个APOE-ε4基因，AD的患病风险将增加2至3倍；如果携带两个APOE-ε4基因，风险将可能增加10倍，而过去认为最常见的APOE3则似乎对AD没有影响。
那么，除了这3种不同的APOE等位基因，APOE基因上的其他突变是否与阿尔茨海默病的风险相关？
近期，一项发表在《美国医学会杂志-神经病学》（JAMA Neurology）的研究发现，APOE-ε4（R251G）和APOE-ε3（V236E）基因突变可显著降低阿尔茨海默病的患病风险。具体来说，R251G突变可将AD的风险降低56%，V236E突变可将AD风险降低63%。
截图来源：JAMA Neurology
为了研究APOE罕见基因突变与AD之间的关系，研究者纳入了近55万名、平均年龄为64.9岁的参与者数据，其中包括67896名AD患者、28484名直系亲属患AD的人和340306名健康人数据进行分析。在主要分析中，使用线新混合模型回归或逻辑回归评估每个错义突变相关的AD风险。
错义突变（missense variants）是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。R251G和V236E都是APOE的错义突变，可改变APOE蛋白序列中的单个氨基酸，这两种突变极为罕见，估计不到0.1%的人会发生上述突变。
研究者分析发现，两种错义突变与AD风险降低相关，具体来说：
此外研究者还发现，与没有携带这些突变的人相比，随着年龄的增长，携带这两种基因突变的参与者AD累积发病率增长更缓慢。
图片来源：123RF
论文中总结道：与大多数携带APOE-ε4的人不同，携带R251G突变的人患AD的风险有所下降。R251G突变仅改变了载脂蛋白E（APOE）基因中的一个氨基酸，但这种简单的改变似乎可以中和由APOE-ε4引起的阿尔茨海默病风险。此外，该研究也证实了V236E突变的保护作用。研究团队建议对这些突变进行蛋白质化学和功能分析，它们有可能指导相关要物的开发。
该研究作者、斯坦福大学医学院神经病学教授Michael Greicius博士指出：“APOE-ε4产生的蛋白质有两个主要部分，一部分与蛋白质结合，另一部分与胆固醇结合。该研究观察到这种保护新突变，可能是影响与脂质（胆固醇或其他脂肪）结合的蛋白质部分，它位于APOE4蛋白的不同区域。”
“该研究结果表明，在遗传学上就有一种减轻APOE-ε4风险的图景。如果我们能够更好地了解突变如何降低风险，这可能会为潜在的治疗靶点和/或生物学靶向治疗打开新大门。”
