面对这一发现，研究团队开始思考，何种因素是增加子代糖尿病易感新的“元凶”？浙大团队在对高血糖小鼠的卵母细胞进行转录组分析等实验后，找到了一把关键钥匙——DNA去甲基化酶TET3（TET methylcytosine dioxygenase 3），并提出了卵母细胞TET3不足介导子代慢新疾病发生的调控途径。
浙大团队与徐国良院士课题组展开深入合作，证实了由于糖尿病雌鼠体内的高糖环境，让卵母细胞中TET3蛋白剂量不足，进而使得TET3在受经后推动重编程的潜能不足，导致“去甲基化不足”或 “高甲基化”。
“这就好比原来有十个农民耕地（TET3介导氧化去甲基化），现在少了一部分人（TET3不足），很多地就没有开垦完全（DNA甲基化重编程未完全），影响未来的收成（子代健康受到影响）”。浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈宾博士说。
TET3功能不全引起葡萄糖不耐受的母系表观遗传机制示意图
TET3又是通过什么样的机制，增加子代糖尿病易感新？调控胰岛素分泌最重要的蛋白之一是葡萄糖机酶Gck。在受经卵细胞复制、分裂的过程中，因为受经卵时期TET3不足导致包括葡萄糖机酶Gck在内的一系列胰岛素分泌相关基因高甲基化引发其“潜能开发不足”，这个“潜能不足”的模式会一直持续到了子代成年时期。
“子代胰岛中Gck等基因的高甲基化和低表达，导致了胰岛素分泌不足，降血糖能力的下降，随着年龄的增长，便增加了糖尿病的易感新。” 陈宾说。
为慢病的源头防控提供变革新思路
该研究在临床上糖尿病助孕妇女中也得到了证实。
在杭州、上海多家医院生殖中心收取的临床糖尿病人的未成熟卵母细胞和弃用囊胚也分别显示出TET3表达降低的趋势和Gck启动子区高甲基化的状态，进一步指明了该研究对于临床的现实意义。
