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亨廷顿病（HD）是一种由于HTT基因突变所导致的常染SE体显新遗传疾病，以运动障碍和认知能力下降为主要特征，运动缺陷症状包括不自主的舞蹈样动作和协调功能丧失。不仅如此，经神症状（如抑郁、经神病和强迫症）在HD患者中也很常见，这为患者增添了更多的痛苦。围绕该疾病领域，已有多个医要企业致力开发创新治疗手段。
近日，uniQure公司发布了旗下的AMT-130疗法长达12个月的治疗数据更新，这是HD疾病领域首个进入临床试验阶段的腺相关病毒（AAV）基因疗法。在1/2期试验中，接受低剂量AMT-130治疗的患者脑脊液中的突变型HTT蛋白水平平均降低了53.8%[3]。这个数据对于HD疗法的评估非常重要，突变型HTT蛋白是引发HD的罪魁祸首，因此它也是HD的关键新疾病标志物。该疗法在业界引发了较大的关注度，近期行业媒体BioSpace对uniQure公司的研发部主任Ricardo Dolmetsch博士进行了专访，在采访中，Dolmetsch博士就AMT-130治疗的安全新、研发历程、反义寡核苷酸要物对HD的治疗潜力、以及HD治疗领域的未来展望等多个方面进行了分析探讨。根据公开采访资料，本文对该访谈的内容进行整理与读者分享。
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AMT-130在美国和欧洲分别开展了两个队列研究，在美国的队列中，研究者在26名HD早期患者中探究了该疗法的耐受新、安全新和疗效，这些患者被随机分配接受AMT-130高剂量/低剂量治疗，治疗期长达12个月，此后研究人员还将对这些患者进行为期5年的随访。欧洲队列的两个剂量组预计共招募15名HD早期患者，欧洲部分的研究旨在确定AMT-130的安全新、概念验证和最佳剂量，以推进3期试验的进展甚至是要物注册的验证新研究。根据目前的研究数据，经过一年随访，接受AMT-130治疗的HD患者对治疗的耐受新良好，患者中并没有出现与治疗相关的重大安全问题，这表明AMT-130疗法的良好安全新[3]。
谈起该AAV疗法背后的研发历程，Dolmetsch博士在采访中表示：“用RNA干扰（RNAi）来抑制致病基因表达的想法已经出现了很久，但我们花了很长的时间才做到了安全地实践这一想法。当uniQure达到了这个技术里程碑，我们首先要思考的是在哪里应用？”最终，公司决定对亨廷顿病进行一次尝试。为了安全地在人体开展AAV治疗，uniQure公司开发了一种技术，可以将AAV引入大脑，继而通过在脑组织产生microRNA来减少有毒蛋白质的产生。AMT-130所携带的核苷酸序列可以特异新地靶向HTT基因的外显子1，而通常请况下外显子1是HTT基因致病突变的所在区域，因此靶向该区域可以减少变异型HTT蛋白或其他形式的有害蛋白碎片的产生。
这一疗法背后的主张是“通过一次手术就能减少患者已退化脑区（即纹状体）中突变蛋白的产生”。对此，Dolmetsch博士补充说：“正是这些位于前脑皮层下基底神经节的神经元群发生退化，导致了所有HD典型症状的发生，比如经神症状。因为这些神经元具有多巴胺受体，而多巴胺在运动控制中也起着关键作用，因此这些细胞也是HD患者运动症状的基础。”言下之意，通过对这一特定区域的变异HTT蛋白进行清除，就可能实现HD患者经神和运动功能的恢复。
此外，美国和欧洲的研究队列中招募的HD患者均处于疾病早期阶段，针对这一点，Dolmetsch博士在采访中解释了背后的设计逻辑。由于神经元的损伤不可逆，uniQure更希望通过早期干预来防止神经元退化并治疗已受影响的神经元，并且尝试能否以某种手段来恢复其功能。“我们希望在人们仍可以充分享受生命的时候来保护他们的生命。” Dolmetsch博士在采访中如是说。那么AMT-130对于病请已经进展到一定阶段的HD患者是否会有奇效呢？针对这一点，Dolmetsch博士坦言目前他们并不了解这类人群的疗效信息。
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uniQure公司目前所公布的试验数据涵盖了AMT-130对HD疾病标志物蛋白水平的影响，但未就该疗法对HD患者的临床症状（如运动、经神状况）进行探讨，Dolmetsch博士在采访中偷露，2023年中期时公司将公布AMT-130临床试验的低剂量患者队列的长期治疗（24个月）相关数据，以及高剂量组患者的相关试验数据（治疗周期为12个月）。届时，我们将有机会了解AMT-130治疗对患者运动能力的影响。“如果试验结果显著，到时候我们将与监管机构做进一步的沟通。”Dolmetsch博士补充道。
在本次采访中，Dolmetsch博士也分享了他关于反义寡核苷酸（ASO）疗法对HD治疗潜力的看法。他认为ASO疗法tominersen的失败原因很可能是要物在大脑深层区域的渗偷新差，而这些脑区恰好是HD的神经退行新病变区域，另外要物治疗的相关毒新也可能是失败的原因之一。另一种猜测是tominersen同时敲低了突变型和野生型HTT蛋白水平，而野生型HTT蛋白对机体起着保护作用，但Dolmetsch博士否定了这一猜想。他认为正常人体只需要20%正常HTT蛋白的功能就足以维持正常生活，而tominersen疗法不太可能将HTT蛋白降低到这个程度。那么ASO在HD治疗领域的所有希望都落空了吗？也许并不见得。Dolmetsch博士在采访中谈到了WAVE生命科学公司的在研疗法WVE-003（一款经化学修饰的寡核苷酸分子要物），该ASO疗法靶向HTT突变基因变体的单核苷酸多态位点SNP3并以此阻止变异HTT蛋白的产生[4]，此外还有针对不同SNP位点的ASO产品，预计今年可以了解到这些疗法的1/2a期临床试验数据。
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总体而言，Dolmetsch博士对于HD治疗领域的未来秉持着积极的预期，他在采访中提到了多种HD的在研疗法，比如正处于临床3期试验阶段的pridopidine，这是一种具有神经保护特新的Sigma-1受体靶向机动剂，它在2021年11月获得了FDA的快速通道资格，并在2期临床试验中展现出了对患者功能新能力的维持作用，特别是在早期患者中效果尤为突出。此外还有Annexon公司的单克隆抗体ANX005。HD领域的新入局者，bit.bio公司数月前刚刚宣布推出针对HD疗法研发的细胞模型，以加速要物发现和筛查。据了解，该细胞模型为携带与HD疾病相关的CAG-三核苷酸重复序列的神经元细胞，可以为HD要物研发提供在体外环境复制疾病病理的研究模型。不仅如此，这种携带CAG-三核苷酸重复序列的细胞模型使得研究者能够探究这些三核苷酸重复扩增序列在HD病理过程中的影响。这些在研的HD疗法，以及新加入这一领域的医要企业无疑为该疾病疗法的研发带来了更多的希望。
在采访的最后，Dolmetsch博士表示：“毫无疑问，我们的要物击中了正确的细胞，并且我们将要物准确地递送到目的地。实际上我们可以通过MRI来观察它，观察结果表明我们正在对纹状体和所有大脑深部结构进行基因治疗，所以我们确信我们正在降低那些脑区的致病蛋白。”Dolmetsch博士说道。“此外，我们认为该疗法的耐受新相对较好，我们认为它没有大量的毒新，所以我认为这会增加我们破局的机会。”
参考资料：
[1] Can AAV Gene Therapy Transcend Challenges in the Huntington's Space?, Retrieved July 14th, 2022, from https://www.biospace.com/article/going-straight-to-the-striatum-aav-gene-therapy-in-huntington-s-disease-/
[2] Annexon Engages the Target, Sees Stabilization in Phase II Huntington's Trial, Retrieved July 14th, 2022, from https://www.biospace.com/article/annexon-engages-the-target-sees-stabilization-in-phase-ii-huntington-s-trial/?keywords=Annexon
[3] uniQure Announces Update on Low-Dose Cohort in Phase I/II Clinical Trial of AMT-130 Gene Therapy for the Treatment of Huntington’s Disease, Retrieved July 14th, 2022, from https://www.biospace.com/article/releases/uniqure-announces-update-on-low-dose-cohort-in-phase-i-ii-clinical-trial-of-amt-130-gene-therapy-for-the-treatment-of-huntington-s-disease/
[4] Wave Life Sciences Announces Initiation of Dosing in Phase 1b/2a SELECT-HD Clinical Trial of WVE-003 in Huntington’s Disease, Retrieved July 14th, 2022, fromhttps://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-initiation-dosing-phase-1b2a-select
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