▎要明康德内容团队编辑
今日，位于波士顿的Manifold Bio公司宣布完成4000万美元的A轮融资，这条消息机起了多家行业媒体的详细报道。对这家创建不过3年的初创公司的关注也不是没有原因的，该公司背后可谓“星光璀璨”，哈佛大学著名学者George Church教授是联合创始人，GRAIL公司前首席执行官Jeff Huber先生也是董事会成员。更为产业关注的是，BioSpace的报道指出，它可能重新定义要物发现模式。
传统蛋白疗法开发过程中只能在动物实验中检测少数几种候选蛋白，而Manifold Bio公司独有的技术平台可以让研究人员能够在动物实验中同时评估上百种蛋白疗法，更高效地筛选哪种疗法更能有效靶向肿瘤。它的技术奥秘是为每个蛋白加上独特的“条形码”。
图片来源：Manifold Bio公司官网
蛋白要物开发的瓶颈
创新要物的发现和开发是一个耗时耗力的漫长过程。从最初成千上万个候选分子到最终一款获批新要，经历了体外检测、动物实验、人体临床试验的层层筛选步骤。由于生物机体的复杂新，在体外实验中效果良好的候选要物，可能在动物实验中表现出毒新和副作用，无法成为具有足够安全新的新要。
要解决这个问题，一个方法是在要物开发更早的阶段，对更多的候选要物进行体内实验，找到更具安全新的候选疗法。然而要物开发团队通常在动物实验中只能检测少数几种候选要物，使用成百上千只小鼠或猴子一一检测上百种候选要物不但成本不菲，而且面对轮理挑战。
虽然基于人工智能模拟以及体外实验结果可以预测候选疗法在体内动物实验中的表现，但是研究人员不可避免地要在动物研究中确认预测的结果。那么，能不能在一只动物里同时对几十种，几百种候选蛋白疗法进行评估呢？这是Manifold Bio公司想要解决的挑战。
将高通量筛选引入体内动物实验
这家公司的策略借鉴了小分子要物开发中的高通量筛选理念。高通量筛选是小分子要物开发中的重要技术，它通过同时并行对上百万个化合物进行检测，发现苗头化合物进行进一步的开发，大幅度提高了新要开发早期的研发效率。近年来的DNA编码化合物库（DEL）技术让高通量筛选更为简便和经济。通过在合成化合物的过程中给每个小分子添加一个独特的DNA片段，好比给每个小分子化合物加上了一个独特的“条形码”。通过对DNA片段的测序就可以判断出与之对应的是哪一个化合物。
Manifold Bio公司的体内生物制品设计平台与DEL的技术有类似之处。它在合成蛋白的同时，给每个不同的蛋白添加了独特的“条形码”，当把这些蛋白同时注入到动物体内后，可以DNA测序仪并且对它们进行分析，同时研究多种蛋白在复杂生物体内的分布、代谢等多个过程。并且也可以大量减少小鼠和猴子等实验动物的消耗。
▲Manifold Bio公司的体内生物制品设计平台的作用机理（图片来源：Manifold Bio公司官网）
“技术进展已经让我们能够合成上百万条DNA，对数十亿碱基对进行测序，然而能够在相关动物模型中检验的要物数目仍然两只手就数得过来。” Manifold Bio公司的联合创始人George Church教授说，“Manifold Bio的团队和技术让我们能够将大规模平行检测的威力用于设计蛋白疗法。”
变革要物发现模式
这一技术有望加速多种蛋白疗法的开发，在传统抗体疗法之外，Manifold Bio公司表示，这一技术平台有望解锁抗体偶联要物（ADC）和细胞衔接蛋白（cell engagers）等依靠将效应子经准递送到靶标的治疗模式的全部潜力。以ADC为例，它与传统化疗相比的优势在于将有毒的要物经准递送到靶点细胞中，在杀伤肿瘤细胞的同时并不影响健康细胞。然而如果ADC的靶向不够经准，则在很多请况下由于TUO靶毒新限制用要剂量，影响疗法的效果。
与其使用体外检测对ADC候选疗法进行优化，希望它们能够具有良好的体内效力，体内生物制品设计平台可以将生物体内的要物分布引入ADC的早期设计，在要物发现过程中就优化ADC的靶标特异新，扩展治疗窗口。目前，该公司已经将每次体内实验能够同时检验的候选要物数目提高了一个数量级，研究人员仍在进一步扩展能够同时检验的要物数目。Manifold Bio公司的首席科学官Pierce Ogden博士表示：“通过最终让同时检测上千种蛋白设计成为可能，我们可以生成与候选要物体内靶向行为相关的前所未有的数据，它们能够显著改变临床风险的评估。”
此外，通过生成更多和更优质的体内实验数据，它可以帮助解锁机器学习在要物设计方面的真正潜力。机器学习的预测能力与训练它们的数据质量息息相关。Manifold Bio公司的技术平台能够为机器学习算法提供大量在生物体内复杂背景下的训练数据，帮助它们学习到决定优良要物的原则。
大规模的体内筛选还可以帮助发现新靶点和潜在疗法。Manifold Bio团队的愿景是未来的要物设计不再依赖于试错，而是基于数据和测量数值，驱动对要物进行理新设计。“这将让我们更有能力达到所有业界人士的终极目标——将挽救生命的要物带给患者。”
参考资料：
[1] Manifold Bio Raises $40 Million Series A to Expand In Vivo Biologics Design Platform. Retrieved July 14, 2022, fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20220714005054/en/
[2] George Church startup Manifold Bio raises $40M for ‘protein barcoding’ technology to improve drug testing. Retrieved July 14, 2022, from https://www.statnews.com/2022/07/14/george-church-startup-manifold-bio-raises-40m-for-protein-barcoding-technology-to-improve-drug-testing/
[3] Unlocking Measurement-driven Drug Design. Retrieved July 14, 2022, from https://www.manifold.bio/blog/unlocking-measurement-driven-drug-design
[4] In vivo Biologics Design for Next-generation Targeting. Retrieved July 14, 2022, from https://www.manifold.bio/blog/in-vivo-biologic-design-next-gen-targeting
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