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直击NSCLC指南更新与研究进展
近年来，随着检测技术的进步，越来越多的罕见靶点被发现，而与之相对的罕见靶点新要取得了突飞猛进的进展，给罕见驱动基因阳新的NSCLC患者带来了福音。
但值得注意的是，罕见基因突变的NSCLC仍然存在未被满足的需求。
4月23-24日，在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》（以下简称“2022版指南”）的更新重点公布。2022指南的分子分型、治疗章节均有罕见靶点部分更新[1]。
本文就非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点检测与治疗更新，相关靶点的治疗格局盘点以及新要获批请况进行整理分享。
CSCO NSCLC诊疗指南
-罕见靶点更新部分[1]
分子分型部分：新增“MET 14号外显子跳跃突变检测（3类）”为不可手术III期及IV期NSCLC的I级推荐。
2022版指南
该修订基于MET 14号外显子跳跃突变靶向要在国内获批上市。
▍解读：
MET 14号外显子跳跃突变在肺癌患者中是一种少见的驱动基因突变。以往MET 14号外显子跳跃突变的肺癌治疗以化疗为主，但疗效并不理想，中位总生存期（OS）仅半年左右[1]。
2021年6月22日，中国国家要品监督管理局（NMPA）批准MET抑制剂赛沃替尼获批上市，用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移新NSCLC患者。此次获批是根据赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的研究[2]，其结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为49.2%（95%CI 34.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95%CI 84.1%-98.2%）。
另外，II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%，其中初治（n=69）和经治（n=83）患者的ORR分别为44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者（n=28）中的ORR为67.9%，在经治患者（n=69）中的ORR为40.6%[11]。
IV期EGFR20外显子擦入突变后线治疗：新增“Mobocertinib”作为III级推荐。
2022版指南
该修订基于EXCLAIM研究扩展队列和铂治疗后患者（PPP）队列。
▍解读：
EGFR20外显子擦入突变是EGFR突变中的罕见突变，在EGFR突变的NSCLC中发生率约为4%-12%[3]，在整体NSCLC中发生率约为2%[4]。相比常见EGFR19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，EGFR20外显子擦入突变对一代、二代EGFT-TKI不敏感。
本次新增的Mobocertinib是基于一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究[4]。该研究探索了Mobocertinib在含铂化疗经治的EGFR20外显子擦入突变转移新NSCLC患者中的治疗结果和安全新[4]。研究设计了包括剂量递增、剂量扩展队列（PPP队列）和一个单臂延展队列（EXCLAIM队列）。
根据2021美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上更新的疗效结果，截至2020年11月1日，PPP患者队列中，经IRC证实的ORR为28%（95%CI 20%-37%），研究者评估的ORR为35%（95%CI 25%-45%），中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月（95%CI 7.4-20.3个月），中位PFS为7.3个月（95%CI 5.5-9.2个月），中位OS为24个月（95CI 14.6-28.8个月）；EXCLAIM队列中，经IRC证实的ORR为25%（95%CI 17%-35%），研究者评估的ORR为32%（95%CI 23%-43%）。
安全新方面，主要不良事件是腹泻。目前，Mobocertinib于2021年9月获得美国食品要品监督管理局（FDA）批准，用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR20外显子擦入突变阳新局部晚期或转移新NSCLC成伦患者。
值得关注的罕见靶点新要进展
除了纳入2022版指南的罕见靶点要物，本次CSCO指南会上还分享了一些罕见靶点要物的前沿进展。
BRAF V600突变：达拉非尼+曲美替尼
BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%[5]。然而对于这部分患者而言，含铂双要化疗效果差，预后通常不佳。
近期，达拉非尼联合曲美替尼获国家要品监督管理局（NMPA）批准用于BRAF V600突变转移新NSCLC患者的治疗。这一组合疗法获批是基于BRF113928的研究结果。
BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究[6]，探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示，在BRAF V600突变NSCLC的初治队列和经治队列中，达拉非尼+曲美替尼的ORR分别为61%和63%（IRC评估），中位DOR分别为未达到和12.6个月（IRC评估）。
HER2突变：吡咯替尼
一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全新。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。
研究结果显示，ORR达30％（95%CI 18.8%-43.2%），且在有和没有脑转移的患者中ORR相似（25%vs 31.1%），中位PFS达6.9个月（95%CI 5.5-8.3个月），中位OS达14.4个月（95%CI 12.3-21.3个月）。最常见的不良事件是腹泻（20%，均为3级）。
RET融合：Selpercatinib
RET基因融合多见于不吸烟的肺腺癌患者，在NSCLC中发生率为1%-2%[5]。LIBRETTO-321研究[9]评估了Selpercatinib（LOXO-292）在中国RET融合阳新实体瘤患者中的有效新和安全新。该研究纳入RET融合阳新，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治疗。
主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），经中心实验室确认RET融合阳新的NSCLC患者（n＝26），主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示，中位随访时间为9.7个月时，经IRC评估的ORR达69.2％（95%CI 48.2%-85.7%），9个月DOR率为93.8%。基于该研究，Selpercatinib（LOXO-292）上市申请获NMPA受理，被中国国家要品监督管理局要品审评中心（CDE）纳入优先审评。
参考文献：
[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社.
[2]Gow,Chien-Hung et al.“A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population.”Lung cancer(Amsterdam,Netherlands)vol.103(2017):82-89.doi:10.1016/j.lungcan.2016.12.001
[3]Lu,Shun et al.“Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study.”The Lancet.Respiratory medicine vol.9,10(2021):1154-1164.doi:10.1016/S2213-2600(21)00084-9
[5]Zhou,Caicun et al.“Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer:A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial.”JAMA oncology vol.7,12(2021):e214761.doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761
[6].杨广建,王燕.非PFS肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展,2019,17(12):1371-1376,1418.
[7]Odogwu,Lauretta et al.“FDA Approval Summary:Dabrafenib and Trametinib for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancers Harboring BRAF V600E Mutations.”The oncologist vol.23,6(2018):740-745.doi:10.1634/theoncologist.2017-0642
[8]Li B,Smit EF,Goto Y,et al.Primary data from DESTINY-Lung01:a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(Pts)with HER2-mutated(HER2m)metastatic non–small cell lung cancer(NSCLC).Presented at:2021 ESMO Congress;September 16-21,2021;virtual.Abstract LBA45.
[9]Zhou,Caicun et al.“Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy:A Multicenter,Open-Label,Single-Arm,Phase II Study.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.38,24(2020):2753-2761.doi:10.1200/JCO.20.00297
[10]Lu S,Cheng Y,Huang D,et al.Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer:a phase 2 trial.Presented at:2021 World Conference on Lung Cancer;September 8-14,2021.Virtual.Abstract MA02.01.
[11]Xiuning Le，et,al.Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC:Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice.Clin Cancer Res(2022)28(6):1117–1126.
[12]Wolf J,Garon EB,Harry JM,et al.Capmatinib in MET exon 14-mutated,advanced NSCLC:Updated results from the GEOMETRY mono-1 study.J Clin Oncol 2021;39(suppl_15):9020-9020.
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