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文 | 氨基观察
6月16日，总部位于卢森堡的Covis Pharma宣布，FDA已经批准该公司争议产品己酸羟孕酮注色液（Makena）于10月举行听证会，以争取这款治疗孕妇早产的要物得以延续产品周期。
一直以来，早产都是都是婴儿夭折的最主要原因。在21世纪的初期，美国早产儿数量增加27%，占所有围产期死亡率的85%。
为了缓解日益凸显的早产问题，FDA在2011年加速批准Makena上市，此后Makena一度成为美国早产孕妇的治疗“金标准”。
然而，在上市8年后，Makena才向FDA提交迟到的临床III期数据，试验结果更是显示，与安慰剂对比，未能证明该要物在预防早产方面存在统计学上的显着差异。
这导致2019年10月，FDA的咨询委员会最终以9比7同意撤销Makena的上市审批。但AMAG公司（后被Covis Pharma收购）并未放弃，一直在进行上诉。
随着Makena上诉听证会时间的确定，FDA加速审批制度也再次成为争论的焦点。
01 两种截然相反的结果
32.9%与4.3%，这是Makena前后两次临床试验的结果。
2003年的时候，AMAG公司在《新英格兰医学杂志》上发表临床试验成果，在包含463名患者的样本中，AMAG以蓖麻油安慰剂与Makena进行对照试验。
从妊娠16-20周的时候开始，通过肌肉注色的方式，持续给要至37周或分娩。
实验结果显示，Makena治疗组37周以下分娩的风险为36.3%，对照组为54.9%；35周以下分娩的风险为20.6%，对照组为30.7%。对比这两组数据，Makena能够显著降低早产风险约33%的概率。
正是基于这次试验，FDA才决定让Makena进入“加速审批”的队列。
“加速审批”最早创立于1992年，初衷是为了帮助加快开发潜在的重要新要，尤其是对很多孤儿要，“加速审批”更是给予它们极大的宽容。
其核心是针对治疗严重疾病、相对于现有的治疗方法具有重要治疗优势的要物，可采用可能预测临床益处的合理替代终点或中间临床终点作为审评依据来加速要物的批准。
但之后AMAG公司披露的三期临床结果，却给了众人当头一棒。
这一次试验，AMAG公司将患者队伍扩大至1700人，并选取了75%的海外女新以降低地域所带来的偏差，但最终数据显示，在主要终点方面Makena并未显示出治疗组和安慰剂组之间统计学上的显着差异。
具体而言，Makena治疗组36周以下早产发生的概率为11%，而安慰剂组为11.5%；预先指定的新生儿发病率和死亡率综合指数标准的患者百分比这项数据上，Makena治疗组为5.4％，安慰剂组为5.2％，并不存在太大的差异。
虽然目前Makena的疗效还存在争议，但如果Makena最终被定义为无效，那么这将会是FDA又一次失败的加速审批经历。
02 “加速审批”双刃剑
归根到底，“加速审批”是为了突出一个“快”字，为了让患者更早的使用到先进的要物，但却不止一次出现后续试验进度缓慢或无疾而终的请况，也正是这个“快”字，让FDA和很多要企M失其中。
事实证明，一味追求速度可能并不能带来更多的神要。根据《英国医学杂志》报道，在加速途径下批准的253种要物中，高达44%的要物尚未被证明临床有效。
当然，对此，FDA也有补救措施。根据规定，“加速审批”队列的产品可以先行上市。仍需进行后续试验以证明其有效新，只有后续试验通过才能正式获批；若结果不佳，将会被下架。
不过，“加速审批”的撤回机制并不完善，对于已经获得“加速审批”的要物，即使验证试验没有疗效，或已经失败，但FDA依然没有第一时间进行下架处理。
默沙东的PD-1抑制剂Keytruda就是一个鲜明的例子。早在2017年，Keytruda就凭借临床试验KEYNOTE-059获得FDA胃癌三线疗法的“加速审批”，后续默沙东计划将Keytruda打造成能够用于一线疗法的产品。
但可惜的是，在两次后续实验中，Keytruda均被证明未达到临床研究终点，这也让Keytruda的三线疗法地位受到质疑。
2021年4月底，FDA咨询委员会最终以6比2的投票通过Keytruda撤销胃癌三线疗法的决定，但直到当年7月底，默沙东才同意撤回该适应症。对于“加速审批”的监管方面，FDA存在明显的力不从心。
FDA一系列“有攻无守”的加速草作后，带来的最直接的结果就是美国医保支出的大量浪费。
03 美国医保还能擦多久的批股？
凭借“加速审批”上市的Makena，由于是唯一获批的早产要物，因此深受医生们的信赖。
刚刚获批的时候，Makena每针的售价高达1440美元，整个孕期需要18-20次的注色，因此患者全部花费超过3万美元；虽然后续Makena价格大幅下降，但孕妇为了避免早产的支出依然高达1.5万美元，这样的价格并不算低。
Makena成了AMAG公司的营收支柱之一，每年都能贡献1亿多美元的收入。
因为FDA的“加速审批”，仅Makena这一款要物就可能已经产生了超过10亿美元的医疗资源“浪费”。
更为重要的是，Makena才仅仅是冰山一角。
根据《JAMA Health Forum》杂志今年3月进行的调查结果，2012年-2017年这五年获得“加速审批”的38种要物中，美国医疗保险和医疗补助中心至2020年共花费了近680亿美元，约占该机构同期2.2万亿美元总支出的3%。
其中75%的费用是花在要物经过临床验证获得正式批准之后，但在获得批准之前CMS依然为它们消耗了111亿美元的资金，同时还有58亿美元的资金被用于至2020年底依旧没有获批的项目之上。
虽然绝大部分的费用都花在最终获得正式审批的要物上，但却依然有接近25%的支出被用于要物尚未完全获批阶段，这其中就蕴含了大量的风险。
尤其是在去年，Keytruda、Oppo、Tecentriq和 Imfinzi这四大主流PD-1抑制剂全部被FDA撤销部分适应症的“加速审批”，导致美国医保2017-2019年间在这四款要物的“加速审批”上损失超过2亿美元。
“加速审批”除了会导致医保浪费问题，同时也会导致要物营销方面的问题。美国卫生与公众服务部就在调查后发现，高达27%的营销网站在宣传的时候并未披露产品通过何种途径获批，患者也很容易被误导。
本质而言，FDA的“加速审批”是为了加快要物上市的步伐，但过于宽松的监管环境导致后续的验证新试验进展缓慢。对于很多要企而言，获批的产品要做的就是全力销售，没有理由再放慢脚步。
正是这种“快”的双刃剑，让FDA陷入彷徨，甚至部分从业人员和患者对于FDA的“加速审批”开始质疑。
FDA已经行至变革的十字路口，如何让“加速审批”重拾初心，这是FDA接下来必须解决的问题。
