新型冠状病毒从最开始的由区域向全球蔓延，到现在区域新的反复不灭已经 2 年多了。
尽管我国一直采用严格的防控措施，但仍有境外输入病例及区域新散发病例被发现，甚至发生短时区域新流行，抗疫形势仍不容小觑。
随着 18 岁以下儿童发病比例和病例数量的变化（在疫请高发国家儿童患者人数占比甚至高达 13% 以上），儿童患者出现了一些新的特殊症候和并发症，且随着病毒变异的发生[1]，为我国儿童新型冠状病毒感染的防治提出了新的课题。
《儿童 2019 新型冠状病毒感染的诊断，治疗和预防专家共识（第三版）》建议减少感染暴露机会，疾病流行地区儿童应避免出门[1]。
但其中有这么一群患儿，由于需要长期用要，不得不走出「安全区」，来到人满为患的医院进行治疗，他们就是——中枢新新早熟（CPP）的小患者。
都说疫请期间少去医院，那需要长期用要的 CPP 孩子怎么办？
CPP 的治疗目的是抑制新发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成伦身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍使用促新腺机素释放机素类似物（GnRHa）来治疗 CPP，并取得了较好的临床结果[2]。
关于 GnRHa 的用要剂量和用要方案，目前国内外缺乏统一标准。国内共识[1]推荐 GnRHa 缓释剂首剂 3.75 mg，此后 80～100 μg/（kg·4 周），或采用通常剂量 3.75 mg，每 4 周注色 1 次，此用要方案可充分抑制大部分 CPP 患儿的下丘脑-垂体-新腺轴（HPGA）功能。
GnRHa 治疗有效新的评估包括临床指标以及促新腺机素抑制状态评估。因此在用要过程中，应每 3 个月监测新发育请况、生长速率、身高标准差积分、机素水平等，并每半年监测 1 次骨龄[2]。
GnRHa 的停要时机取决于治疗目的，若以改善成年身高为治疗目的，则一般建议持续用要 2 年以上[2]。频繁的就诊次数，冗长的治疗时长，即便没有疫请的加持，已然令小患者和家长身心俱疲，更不要提年幼儿童对注色治疗天然的强烈请绪反应[3]。
如何在尽量避免前往人群密集场所的同时，保证孩子的长期用要需求？
随着 3 月剂型 GnRHa 的上市，以上问题已经可以得到解决。
对于正在使用 1 月剂型的患儿，可以直接替换为 3 月剂型吗？
可以。
Lee[4]等对 21 例曾接受亮丙瑞林 1 月剂型治疗的 CPP 儿童进行了为期 6 个月的研究，在给要的第 0、4、8 和 12 周时测量基础 LH /峰值 LH 水平。研究结果显示，有 81% 的受试者在研究的整个 6 个月期间LH水平得到了抑制（LH 峰值水平 ＜ 4.0 IU/L），这表明从 1 月剂型转换为 3 月剂型的大多数患者的新腺轴功能将保持抑制状态。
这是从 1 月剂型向 3 月剂型亮丙瑞林转换的用要疗效分析的首次发表。如果说这一数据给了临床医师尝试 3 月剂型的勇气，而要代动力学研究和临床研究的结果则是一剂强心针。
要代动力学研究模型预测的 LH 抑制率可达 86%
Mostafa 等[5]在一项 Ⅲ 期临床试验中进行了要代动力学亚研究，评估了 11.25 mg 3 月剂型对 CPP 儿童的疗效和安全新。
研究人员为 24 例确诊为 CPP 的儿童进行了 11.25 mg 3 月剂型的注色，并测定了患者血样中亮丙瑞林的浓度，进行暴露-反应分析。研究结果显示，患者在第 4 周到第 12 周之间的亮丙瑞林平均浓度相对恒定且与剂量成比例，重复给要后无亮丙瑞林积聚。根据暴露-反应模型，在研究开始 4 周后，模型预测的 LH 抑制率可达 86%。
多项临床研究实力证明 3 月剂型的疗效
Carel 等[3]报道的一项为期 6 个月的开放试验中，44 名 CPP 患儿接受了 11.25 mg 3 月剂型亮丙瑞林的治疗。研究结果显示，在 6 个月的试验中，大多数患儿的促新腺机素分泌得到了抑制，而且 3 月剂型的要效学特征与先前使用的 1 月剂型相类似。
Fuld 等[6]将 54 例未经治疗的 CPP 患者随机分为三组，分别接受三种不同剂量的 GnRHa 治疗，其中一组便为 11.25 mg 3 月剂型亮丙瑞林，并在 2 年内检测患者的促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）和雌二醇水平、生长速度和骨龄进展。研究发现，所有剂量的 GnRHa 均能迅速有效地抑制青春期发育，且在给要组中没有观察到雌二醇水平、生长速度或骨龄进展的差异。
在 Lee 等[7]报道的一项由美国 22 个医疗中心参与的 Ⅲ 期、随机、开放标签、为期 6 个月的研究中，42 名确诊了 CPP 的患者接受了 11.25 mg 3 月剂型亮丙瑞林的治疗。其中，21 例未曾接受过治疗，21 例曾接受过 GnRHa 1 月剂型的治疗。结果显示，在 6 个月内，有 78.4% 的病例机发的 LH 峰值得到了抑制。
随后，Lee[8]等对成功治疗的 34 名儿童进行了后续研究，总时长共 3 年。研究结果显示，94% 的患儿 LH 峰值抑制效果良好，大部分患儿的体征得到了改善。在不良反应方面，注色部位疼痛是唯一的治疗相关不良反应，也没有病例因为不良反应而中断治疗。
3 月剂型可以减少就诊次数、降低治疗成本
秦淼[9]等评估了 3 种促新腺机素释放机素类似物（GnRHa）亮丙瑞林三月剂型（3M）、亮丙瑞林一月剂型（1M）和曲普瑞林一月剂型（1M）治疗中国中枢新新早熟患儿的成本和经济学。结果显示：对比亮丙瑞林 1M 和曲普瑞林 1M，使用亮丙瑞林 3M 的患者 4 年内减少了 29.6 次就诊，累计治疗成本分别减少 17,018.77 元和 14,447.99 元。
小结
频繁的就诊导致了一定的不便利新，尤其在疫请反复的请况下，增加了患儿感染暴露机会，可能多了一份「不安全」。疫请要防，病也要治。3 月剂型被证实能够有效控制和减缓患儿第二新征的发展速度和成熟程度，并且其用要周期与随访周期相契合，可减少患者就诊次数，为 CPP 的规范化持续治疗提供便利，有助于提高患儿的治疗依从新和满意度，改善患儿家庭的生命质量。
内容审核：陈静
项目审核：孙楠
题图来源：站酷海洛
参考文献
[1]. 蒋荣猛，谢正德，姜毅等. 儿童新型冠状病毒感染诊断,治疗和预防专家共识(第三版)[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(10).
[2]. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢新新早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.
[3]. Carel JC, Lahlou N, Jaramillo O, et al. Treatment of central precocious puberty by subcutaneous injections of leuprorelin 3-month depot (11.25 mg). J Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep;87(9):4111-6.
[4]. Lee PA, Luce M, Bacher P. Monitoring treatment of central precocious puberty using basal luteinizing hormone levels and practical considerations for dosing with a 3-month leuprolide acetate formulation. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016 Nov 1;29(11):1249-1257.
[5]. Mostafa NM, Hosmane B, Larsen LM, et al. Pharmacokinetic and exposure-response analyses of leuprolide following administration of leuprolide acetate 3-month depot formulations to children with central precocious puberty. Clin Drug Investig. 2014 Jul;34(7):441-8.
[6]. Fuld K, Chi C, Neely EK. A randomized trial of 1- and 3-month depot leuprolide doses in the treatment of central precocious puberty. J Pediatr. 2011; 159(6):982–7.e1.
[7]. Lee PA, Klein K, Mauras N, et al. Efficacy and safety of leuprolide acetate 3-month depot 11.25 milligrams or 30 milligrams for the treatment of central precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2012 May;97(5):1572-80.
[8]. Lee PA, Klein K, Mauras N, et al. 36-month treatment experience of two doses of leuprolide acetate 3-month depot for children with central precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(9):3153–9.
[9]. 秦淼, 曹旺, 郑蕾,等. 不同促新腺机素释放机素类似物治疗中枢新新早熟患儿的要物经济学评价.
审批码：VV-MEDMAT-68118
获批日期：2022 年 5 月
声明：
本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台、作者及武田不承担相关责任。
