用减毒牛痘代替人痘接种很快就传播开来：它没有感染天花的危险，因此也没有播散的风险。詹纳公布牛痘接种方法后三年内有10万英国人接种了疫苗。之后二十年里又有几百万人接种：俄国有200万，法国也接近200万。1800年疫苗接种传到了北美；来年传到了巴格达，随后又传往印度。到19世纪中期，天花对北美印第安人的危害得到了遏制。牛痘接种（以及之前的人痘接种）减少了死亡人数。到1830年代，哈德逊湾公司给大部分加拿大西部的土著接种了疫苗；1770年代，危地马拉的殖民地医生开始给玛雅人接种，他们甚至采用了玛雅医疗技术，比如使用黑曜石刀。美洲的印第安人没有大规模地接种，开始接种的时机也很晚——这才造成了密苏里河沿岸的惨烈疫请。即便如此，因为越来越多的人有了免疫力，天花也不再被频繁引入，死亡人数也减少了。
印度儿童声援世卫组织和印度政府1950年代发起的根除天花运动。公众对该项目的支持是成功的关键（《大流行病》内页擦图）
尽管疫苗的使用早期取得了极大成功，但仍然出现了几次大规模的天花流行，因为疫苗使得天花发病率大大减少后，人们积极对抗疾病的热忱冷却下来，疫苗的效果也开始减退：疫苗并不能使人终身免疫，不过一开始无人知晓。1836-1839年英国有3万人死于天花。1870-1875年的天花大流行——由普法战争所引发——夺去了约50万人的生命，这使欧洲多国恢复了警惕。英国和德国通过了强制免疫法。不过在英国国内，对病因——环境、传染或瘴气导致——的争论，对政府强迫接种侵犯了公民身体的强烈不满，加上认为天花的重要新已经降低的观念，使得人们对强制免疫产生了机烈甚至暴力的反抗。1885年《接种法案》中的许多条款在1898年和1907年都被推翻。
