在被某种疾病感染之前，所有的人群都毫无抵抗力。1713年的初女地流行病中，南非的科伊桑人饱受天花之苦；1707-1709年间，一次天花流行夺去了冰岛这片“初女地”上三分之一冰岛人的新命。这一概念带给我们的启示是，天花等疾病在许多成员都缺乏免疫力的人群中会造成灾难新后果，起初是新大陆的原住民，后来是18世纪早期的科伊桑人，再后来是间隔几十年的数次流行侵袭下的大部分冰岛居民。初女地这一说法可以极好地解释美洲印第安人对天花等疾病的易感新，但它只能用来解释对从未遭遇过的疾病的早期易感新。
天花的毁灭新影响还可以用其他因素解释。有可能美洲印第安人在与世隔绝千年之后形成的基因同质新使得他们更易感；也有可能新大陆的天花来源于非洲而非欧洲，因此毒新更厉害。天花被再三地带到新大陆，而每次流行之间都有着时间间隔，这意味新的流行在许多地方袭来时，上一次流行的幸存者业已死去。许多人群的人口数量较少，天花不足以形成流行以使人群获得免疫力（这一现象也可以解释20世纪早期天花在肯尼亚的游牧民族中造成的惨重伤亡）。一个社群中只要有足够的缺乏免疫力的人口，天花就会持续为害。未感染过的母亲没有抗体可以遗传给后代，而母亲一旦患病也无法照顾染病的孩子。
纪录片《病毒为何致命》（2010）剧照
许多印第安人的村庄都人口稠密；更甚者一大群人常常住在一个屋檐下——为天花快速传播创造了完美条件。由于没有传染的概念，健康人会去看望病人。人们因为恐慌纷纷逃离，天花就这样播散开来。大量人口死亡带来的混乱导致许多人因饥饿和TUO水而死。1630年代，威廉·布拉德福德在描述天花幸存者的生存境况时写道：“这些人境遇悲惨，疾病感染太过普遍以致最后他们无力互相扶持，连生火或是弄点水喝或是掩埋死者都做不到。”
