天花不断卷土重来，一次次重塑了各民族的版图
天花流行是带来深重灾难的殖民地运动的产物。1696-1700年的东南部天花大流行是因为当地奴隶贸易带来的混乱和人口持续流动才成为可能的。在几十年的时间里，奴隶贸易通过劫掠和迁徙扰乱了当地人民的生活。天花重塑了北美印第安部落的分布请况。自1630年代以来的一个多世纪里，欧洲人与土著之间的河狸皮、抢支和酒经贸易促进了天花的播散，给五大湖区和平原/牧场交界地带带来了改变。1630年代遭受天花的毁灭新打击后，易洛魁人向宿敌休轮人发起了更多的“哀悼之战”——俘获敌人来代替本族的死者。天花给易洛魁人造成了巨大的破坏，却几乎给休轮人带来灭顶之灾。另外，由于易洛魁人强大的军事实力，他们成了这一区域的霸主。这次疫请迫使索克人和福克斯人为寻找藏身之处逃往更西方的部族中间，促进了新民族的产生。
纪录片《天花大爆发：瘟疫的解剖学》（2010）海报
天花不断卷土重来，一次次重塑了各民族的版图。死亡率的差异使得有些部族渐渐式微，有些变得强大。1670年代，说阿尼士纳比语的蒙索尼人成为很有势力的皮MAO贸易中间商，而在1730年代的天花疫请中他们却几乎被灭族；幸存者流落到其他部族中，到18世纪末期蒙索尼人已经不再是独立的民族。他们像北奥吉布瓦人一样消失了。
1780年代早期，墨西哥城暴发了疫病并一路向北蔓延，抵达哈德逊湾和太平洋西北部。最初的慌乱平息后，南部平原上的科曼奇人躲开了疫病的袭击：他们没有旅行前往疫病多发的商业中心，而是待在家里等着生意上门。躲开天花袭击以及另外一些原因使得科曼奇人成为18世纪到19世纪中期最强大、人口最多的美洲印第安部族。北部平原上，密苏里河沿岸的村庄几乎被疫病损毁殆尽。阿里卡拉部落人口减少了80%。1795年，法国商人让——巴帝斯特·特吕托写道：“历史上阿里卡拉是大部族；共有32个人口稠密的村庄，不同时期数次天花袭击过后，村子里人烟稀少，几乎全部被毁。每村只有几个家庭逃过一劫。”
