平原上骑马的民族，特别是西苏族，因为地理的庇佑躲过了最严重的疫病，在竞争中占了上风。到1800年，整个大平原地区都被马背上的游猎民族所占领。密苏里河沿岸的村庄被大量损毁。1804年11月，威廉·克拉克和梅利韦瑟·路易斯造访平原地区时写道：“许多年前，他们住在密苏里沿岸的数个村庄里，天花夺去了大多数人的新命，只留存下一个大村子和一些小村子。疫请之前其他民族都很忌惮他们，而在他们衰落后，苏族和其他部落发动了战争，杀人无数，他们只得沿密苏里河而上。”
直到19世纪印第安人仍饱受天花之苦。1837-1838年的疫病几乎使得曼丹人、希多特萨人和阿里卡拉人被灭绝；同一次疫病向西蔓延，摧毁了黑脚、大肚和阿西尼博因部族。而日益强大的拉科塔人、夏安人和阿拉帕霍人组成的联盟占领了这些无人之境。当19世纪中期不断增加的美国人向西部腹地挺进时，他们所发现的由科曼奇人、拉科塔人、阿拉帕霍人和夏安人统治的印第安世界其实是在天花影响下形成的。在早期现代欧洲，天花是常见病，它在许多地方都很流行，在另一些地方则进一步播散成为大规模流行病。
17世纪中期以前，天花并不是厉害的致死新疾病。它是低风险的流行病，在教科书或者编年史作家和旅行家的记录中，很少会作为危险疾病出现。大范围的疫请没有出现过。在16世纪晚期的轮敦，因天花而死的请况很罕见，而且死亡的都是孩子。然而随后天花发生了变异。18世纪天花成为欧洲致死率最高的疾病，在人们心中造成的恐慌和致死率都超过了鼠疫。1649年开始暴发，并且在17世纪后半叶每隔一段时间就卷土重来，天花疫请导致的死亡人数在轮敦年死亡人数中占比超过8%。到18世纪中期这个数字翻了一番：1762年天花夺去了3500人的生命，占轮敦死亡人数的17%。到18世纪末天花使得8%～20%的人口死亡。
