印度北部大部分地区，特别在18世纪和19世纪，人们将天花视为神灵而非疾病，天花女神名为湿陀罗。1830年代或许更早，切诺基人发明了名叫itohvnv的舞蹈，来平息以天花现身人世的邪灵（名为Kosvkvsini）的怒火。西非的约鲁巴人和其他部落信奉天花之神。1770年代天花大规模暴发后，南非科萨人不再举行葬礼仪式；感染者在灌木丛中独自死去，无人照料。死亡不再是生命自然的一部分，而是面目狰狞、令人胆寒的存在。日本的阿伊努人认为天花是沟通天地之神，它把人变成鬼，在人间散播疾病。天花这样一种造成惨重伤亡的疾病会深刻地影响人们的心理也在意料之中。
《肘后备急方》，葛洪 著，人民卫生出版社1956年4月版
非洲的奴隶贸易和定居者的殖民政策将天花带到了美洲，它和其他一些疾病使得多达90%的土著丧生。16世纪早期到19世纪中期，因为大量易感人群的存在，天花造成了一连串致死新的规模新流行，并演变成了延续几世纪的全球大流行。
确定美洲土著感染的疾病很有难度。许多疾病都很相似，都有发烧、身体不适或咳嗽等症状。目击者的描述可能太模糊。不过，天花的独特症状，特别是葛洪首先描述的脓疱，使得识别天花比仅依靠殖民时代的简单描述来区分其他一些疾病（比如肺炎和肺结核）要容易得多。天花的症状对大部分当代观察家来说都清晰无误——到16世纪和17世纪天花已经是欧洲大多数地区孩子们常得的病——因此他们不再用疫病或瘟疫而是直接用天花来称呼这些流行疾病。墨西哥人没有相应的词汇来描述他们从未见过的疾病，但1520年《佛罗轮萨法典》中的记录表明，正是天花使得阿兹特克首都特诺其帝特兰的人们大量死去，城市随后才被西班牙人占领。
