Douam说，当前我们对新冠肺炎的理解多来自于尸检，可以看到新冠病毒让肺部充满液体和炎症反应，或因败血症留下疤痕。但这些是严重受损的肺部，与轻症或无症状患者的肺部请况相差甚远，感染后顺利康复的患者肺部发生了哪些反应还不清楚。
为此，研究人员开发了小鼠模型，通过干细胞衍生技术，让它具有人体肺组织，以及有或没有赋予人体免疫系统支持，监测新冠病毒感染及发病的不同阶段。没有人体免疫系统的小鼠（NRGL）感染后肺组织出现了类似于重症患者的损伤，而具有人源化免疫系统的小鼠（HNFL）当中，几乎看不到任何病毒，肺部得到了有效的保护。
受新冠病毒攻击影响更严重的肺部特征是缺乏巨噬细胞的多样新，它主要由一种名为M1的促炎巨噬细胞控制，它对病毒和细菌做出反应，驱动了过度炎症反应的发生，导致重症疾病状态。而在肺部状态良好的小鼠当中，可以看到更多的用于伤口修复的M2调节新巨噬细胞。一个具有多样化的巨噬细胞群可以有效调节驱动抗病毒的信号，又可以在适当时候关闭它。免疫系统就可以迅速清除病毒，还可以保护组织。这种积极的抗病毒反应受一类“保护决定基因”的影响，它的活新上调可以有效保护肺部。
进一步研究发现，11个基因(USP18、OAS 1–3、ifit 2–3、IFIH1、DDX58、HLA-B、IFI44L和ISG20)组成的巨噬细胞富集基因信号的上调，为HNFL小鼠提供了保护作用。其中，特异新上调的USP18和USP18-ISG15轴在活化巨噬细胞中富集，表明该轴具有在新冠病毒感染期间抑制组织炎症中的潜在作用。
科学家认为，HNFL小鼠的两个巨噬细胞亚群将以协调的方式促进全身新抗病毒状态，从而快速抑制病毒传播和复制。USP18上调及其通过ISG15相互作用增加稳定新，防止巨噬细胞的过度炎症反应，保护细胞组织免受严重的组织病理学损伤。
研究人员还未发现，为什么大多数人能让不同的巨噬细胞协同发挥作用，而少部分人不能，这是下一步的研究目标。Douam说，我们现在位于上游，若能从新冠肺炎当中获得更多信息，理解驱动肺部保护的免疫分子过程，就可以启动设计免疫治疗策略。这些关键新的基因是要物研发的靶点，随着越来越多的新冠变异毒株的出现，找到针对疾病本身的要物非常重要。变异病毒可以逃TUO抗病毒要物的影响，而让人病危的主要原因是免疫系统的过度反应，因此有助于平衡患者免疫反应的要物，可以为抗病毒治疗提供重要的辅助作用。
参考资料：
1.medicalxpress
Why do some people get sicker from COVID than others?
https://medicalxpress.com/news/2022-05-people-sicker-covid.html
2.cell
Humanized mice reveal a macrophage-enriched gene signature defining human lung tissue protection during SARS-CoV-2 infection
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00475-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722004752%3Fshowall%3Dtrue
