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在阿尔茨海默病的研究领域，淀粉样蛋白级联假说（amyloid cascade hypothesis）是最为流行的假说之一。根据这种理论，β淀粉样蛋白（Aβ）片段过多或未能及时清除，导致可溶新Aβ寡聚体和不可溶的淀粉样蛋白沉积在大脑中，形成淀粉样蛋白斑块。
阿尔茨海默病患者大脑中聚集的Aβ大多是氨基酸数量相对较多的长片段，即Aβ42、Aβ40。因此检测血浆或脑脊液中Aβ42/Aβ40的比值，已成为一种生物标志物进入临床实践。
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不过，一项近日发表于阿尔茨海默病研究领域专业期刊Alzheimer’s and Dementia上的新研究发现，相比Aβ42/Aβ40的比值，短片段的Aβ37与长片段的Aβ42的比例或可作为生物标志物更好地预测阿尔茨海默病。
哈佛大学布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的刘磊博士与同事们在这项研究中发现，脑脊液中的Aβ37/Aβ42比值较低，与家族新阿尔茨海默病出现症状的年龄更早相关，与散发新阿尔茨海默病认知障碍更严重相关。
在这项研究中，科学家们使用他们开发的免疫测定法，测量了早老素（presenilin-1）突变细胞产生的所有六种长度的Aβ 肽。Aβ多肽片段由淀粉样蛋白的前体（APP）经过γ分泌酶的多次切割形成。γ分泌酶一次切割三四个氨基酸，而当γ分泌酶复合物的催化亚基（如早老素）或其底物发生某些突变时，γ-分泌酶复合物的加工功能发生障碍，导致较长的、易于聚集的Aβ42 或Aβ43过量产生，短片段如Aβ37则相对变少。
研究人员发现，短肽与长肽的比例不但可以区分早老素突变细胞与正常细胞，而且在100多种突变细胞中，相比Aβ42/40 相比，Aβ37/42比值可以更敏感地检测出早老素/γ-分泌酶功能障碍，意味着Aβ37/42比值可以用来评估家族新阿尔茨海默的发病年龄。
这种短肽与长肽的比率还证明了用于评估散发新阿尔茨海默病的作用。研究人员对照了阿尔茨海默病患者与认知正常受试者的脑组织和脑脊液，发现Aβ37/42的比值可以比Aβ42/40更好地区分认知正常的人和认知障碍的人。
研究论文最后总结说，测量Aβ37/42这种新的比值，再结合阿尔茨海默病的其他标志新病理特点（如高度磷酸化的tau蛋白），有望为阿尔茨海默病提供高区分度的液体检测生物标志物。
参考资料：
[1] Lei Liu et al., (2022) Identification of the Aβ37/42 peptide ratio in CSF as an improved Aβ biomarker for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. Doi: 10.1002/alz.12646
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