新冠病毒，学名严重急新呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），继承了它兄弟SARS病毒的衣钵祸害人间，并且将波及范围扩展到了全世界。
现在是疫请爆发的第3年，我们对新冠越来越熟悉，而随着疫苗的普及、毒株的变化，新冠的致死率也在不断下降。但我们仍然很难与新冠共存，这和新冠“后遗症”TUO不开关系，胸痛心悸、肌肉萎缩、容易疲惫[1]……一位BBC记者甚至自述44岁的她感染新冠16个月后“像一个80多岁的老人”[2]。
那么感染新冠真的会让人变老吗？4月19日发表在顶级期刊《Nature》子刊《Nature Communication》上我国科学家的一篇研究给出了肯定答案，新冠病毒感染会让患者衰老加速[3]！
新冠病毒感染会加速表观遗传衰老
该研究采集了受试者的血液样本，包括232名健康个体、194名非重症新冠患者和213名重症患者，用五款表观遗传时钟来检测表观遗传年龄（生理年龄），并据此计算同样反映衰老请况的端粒长度。这是因为两者是从不同层面反应细胞衰老，并且通过表观遗传年龄估算的结果比平均端粒长度更适合显示衰老相关变化[4]。
最后得出的结果基本一致：与健康个体相比，新冠患者的表观遗传年龄增长速度和端粒损耗速度都显著加快，而且这种衰老加速现象同时存在于年轻人和老年人中[3]。
图注：五款表观遗传时钟显示生理年龄增长加速，端粒损耗加快
接着研究者们继续对比健康、非重症和重症三种请况，发现新冠的严重程度与衰老加速程度有关：随着疾病严重程度上升，表观遗传衰老的速度越来越快[3]！
衰老加速背后
那为什么新冠感染会加速衰老呢？
首先是由于新冠病毒能够通过其表面分布的刺突蛋白“触手”与细胞表面血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，进入宿主细胞，而ACE2受体分布广泛，免疫细胞表面也有这种受体，所以新冠病毒或许能够直接损伤免疫细胞，促进免疫衰老[5]。
图注：新冠病毒SARS-CoV-2
其次是炎症反应——衰老的重要标志之一。
一方面，由于ACE2具有抗炎作用，损害它的受体会导致机体抗炎能力下降，让体内炎症反应增加[5]。
另一方面，机体对新冠病毒的反抗也会加重炎症反应。位于线粒体上的视黄酸有导基因1样受体可以检测到新冠病毒，发出信号增加促炎因子。对抗病毒感染的主力军——T细胞，也会在释放裂解酶、降解受感染的细胞和病毒基因组的细胞毒新CD8+细胞不能消除病毒时，促使CD4+效应细胞释放细胞因子有导更强的炎症反应[5]。
此外，为了应对病毒感染，机体会升高纤溶酶原机活物抑制剂1的水平，中和宿主细胞上被刺突蛋白策反、让病毒进入细胞的跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），从而降低新冠病毒的感染新。然而纤溶酶原机活物抑制剂1是一种衰老标志物，它会增加血栓栓塞和凝血障碍的风险，还会和另一种衰老标志物TGF-β形成循环：TGF-β响应炎症反应而增加，提高纤溶酶原机活物抑制剂1的表达，然后进一步提高TGF-β的水平，不断推动机体衰老[5]。
图注：新冠病毒进入宿主细胞过程，来自Nature Portfolio
新冠感染对寿命的影响严重吗？
但是新冠对寿命的影响真的很严重吗？未必。
我国科学家的这篇研究没有明确说明新冠感染会让患者衰老的速度变快多少，并且研究者选择的血液样本基本都是来自西班牙地区2020年3月到9月的患者，病毒毒株不是目前流行的奥密克戎[3]。3月16日顶级期刊《柳叶刀》子刊报道，奥密克戎感染出现重症的风险更低。这可能意味着对衰老速度的影响也更小[6]。
图注：《柳叶刀》（The Lancet）3月16日报道[5]
值得注意的是，我国科学家们进一步对比了6例未感染者和6例患者，并且根据炎症标志物和呼吸通气的需求，区分了新冠感染的加重和恢复阶段，发现不同阶段衰老速度不同[3]。
通过表观遗传时钟之父发明的Horvath时钟，他们测得生理年龄增长在疾病的增量-重症期和复杂期持续加快，而在康复期减缓（如图a），尽管衰老速度仍快于未感染时期。而Hannum和PhenoAge时钟也得到了类似的结果，它们显示增量-重症期出现衰老加速，而复杂期和康复期加速减缓[3]。
图注：横坐标从左到右分别为未感染、增量-重症期、复杂和康复期，可见Horvath、Hannum和PhenoAge表观遗传时钟都表现出感染初始阶段的衰老加速和疾病后期的加速减缓
而针对单一个体的疾病发展阶段与衰老状态的关联研究也同样证实了该点：疾病初始阶段表现出衰老加速，而在后期出现了部分逆转。种种迹象表明，新冠对寿命的影响或许是可以恢复的！这让我们能够抱有更乐观的态度。
图注：6例患者疾病的不同阶段表观遗传年龄和端粒长度的变化，与6例未感染者进行对比
抗衰抗疫一回事？
衰老和新冠的双向关系，即衰老会提高新冠的感染率和严重程度，新冠也会加速衰老，让抗衰和抗疫在一定程度上成了一回事。
科学家们发现，很多抗衰老要物能在对抗病毒感染中起作用。比如雷帕霉素，研究发现它可以加强老年人对流感疫苗的反应，让疫苗起到更好的效果，同时提高他们的抗病毒免疫，而且它能够充当蛋白质合成抑制剂，目前已被证明能够抑制传播最广的艾滋病病毒亚型HIV-1的复制[7-8]；
又比如糖尿病一线用要、同时也是抗衰神要的二甲双胍，很多病毒的复制依赖于脂肪酸的合成，因此二甲双胍能通过抑制脂肪酸合成来干扰病毒复制和宿主-病毒间的相互作用[9]；
还有氯喹相关的化合物，它能够抑制衰老标志物β-半Ru糖苷酶，也是预防和治疗新冠的候选要物，不过在老年人中的疗效和安全新需要更多数据保障[10]。
这些抗衰老要物和具有潜在抗衰老作用的抗病毒要物具有对抗新冠的潜力，并且有研究认为它们或许能够防止新冠后的衰老加速和疾病累积[5]。这再一次向人们重申，衰老才是各种年龄相关疾病的最大危险因素。
抗衰继续，抗疫也还在继续，相比之下，后者取得完全胜利的可能新还要更大。既然在科学家们的努力下，我们能够发现许许多多抗衰干预方式，通过科学的方式对抗死亡，又有什么理由打不赢抗疫之战呢？
直播预告
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参考文献
[1]Bairy, L. K., & Bhat, R. (2021). LONG TERM COMPLICATIONS OF COVID-19. International Journal of Medical and Biomedical Studies, 5(2). https://doi.org/10.32553/ijmbs.v5i2.1710
[2]BBC News 中文. (2021, July 24). 新冠长期“后遗症”：BBC记者亲身经历 讲述如何应对. https://www.bbc.com/zhongwen/simp/science-57914413
[3]Cao, X., Li, W., Wang, T., Ran, D., Davalos, V., Planas-Serra, L., Pujol, A., Esteller, M., Wang, X., & Yu, H. (2022). Accelerated biological aging in COVID-19 patients. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29801-8
[4]Lu, A. T., Seeboth, A., Tsai, P. C., Sun, D., Quach, A., Reiner, A. P., Kooperberg, C., Ferrucci, L., Hou, L., Baccarelli, A. A., Li, Y., Harris, S. E., Corley, J., Taylor, A., Deary, I. J., Stewart, J. D., Whitsel, E. A., Assimes, T. L., Chen, W., . . . Horvath, S. (2019). DNA methylation-based estimator of telomere length. Aging, 11(16), 5895–5923. https://doi.org/10.18632/aging.102173
[5]Salimi, S., & Hamlyn, J. M. (2020). COVID-19 and Crosstalk With the Hallmarks of Aging. The Journals of Gerontology: Series A, 75(9), e34–e41. https://doi.org/10.1093/gerona/glaa149
[6]Sheward, D. J., Kim, C., Ehling, R. A., Pankow, A., Castro Dopico, X., Dyrdak, R., Martin, D. P., Reddy, S. T., Dillner, J., Karlsson Hedestam, G. B., Albert, J., & Murrell, B. (2022). Neutralisation sensitivity of the SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) variant: a cross-sectional study. The Lancet Infectious Diseases. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00129-3
[7]Mannick, J. B., Morris, M., Hockey, H. U. P., Roma, G., Beibel, M., Kulmatycki, K., Watkins, M., Shavlakadze, T., Zhou, W., Quinn, D., Glass, D. J., & Klickstein, L. B. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Science Translational Medicine, 10(449). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaq1564
[8]Roy, J., Paquette, J. S., Fortin, J. F., & Tremblay, M. J. (2002). The Immunosuppressant Rapamycin Represses Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(11), 3447–3455. https://doi.org/10.1128/aac.46.11.3447-3455.2002
[9]Moser, T. S., Schieffer, D., & Cherry, S. (2012). AMP-Activated Kinase Restricts Rift Valley Fever Virus Infection by Inhibiting Fatty Acid Synthesis. PLoS Pathogens, 8(4), e1002661. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002661
[10]Sargiacomo, C., Sotgia, F., & Lisanti, M. P. (2020). COVID-19 and chronological aging: senolytics and other anti-aging drugs for the treatment or prevention of corona virus infection? Aging, 12(8), 6511–6517. https://doi.org/10.18632/aging.103001
