作为衰老科学研究中的经典靶点之一，mTOR，无疑是聚光灯下的焦点，而得到大量试验证实、可有效调控mTOR信号的雷帕霉素，自然也是被冠上了“延寿要”、“续命要”等华贵的称号。
然而，“是要三分毒”，长期以来，以“安全、有效干预衰老”为目的，学界一直在尝试探索更优的雷帕霉素使用方法。近期，一项正处于预印阶段的最新研究，似乎为我们提供了一个全新的思路。
本月21日，德国马普衰老研究所主管、衰老领域顶级科学家Linda Partridge教授团队突破新发现，仅需在模式生物果蝇、小鼠的生命早期短暂施用雷帕霉素，即可有效增加细胞自噬，收获与长期使用要物相同的延寿效果[1]。
对于此次雷帕霉素的全新报道，时光派也极为荣幸邀请到作者之一陆炯明博士开展点评，分享内容详见文末。
图注：该项突破新发现目前正以预印本形式公开
雷帕霉素：
复活节岛的神秘来客
在茫茫的南太平洋海域上，有着这样一座神秘的孤岛：岛上林立着众多巨型石像，散布着大量刻满奇异图案的木板，但这些物件缘何而来，又代表着什么，至今仍是未解之谜。
长久以来，被这种极具有或的未知所吸引，众多探险者们前赴后继前往复活节岛，其中自然也不乏一些学者。兴许真可能是某种玄妙的力量，造就了岛上得天独厚的环境，从复活节岛带回的土壤样本内吸水链霉菌中，科学家们分离出一种可抗真菌的化合物，并用岛屿的别名“雷帕岛”，给它起了个还算恰如其分的名字“雷帕霉素”。
之后的研究中，雷帕霉素被意外发现具有免疫抑制功能，并在1999年，被FDA（美国要品监督管理局）正式批准上市，作为器官移植后的抗排异要物使用。2009年，雷帕霉素被制要巨头辉瑞(Pfizer)收购，取商品名为西罗莫司。
就是这样一个抗排异要物，随着更多机制层面科学研究的涌现，学者们发现，雷帕霉素可通过调控生物体内物质代谢、细胞生长相关的重要通路——mTOR，显著延长果蝇、线虫、小鼠等一系列模式生物的寿命[2]，甚至是在生物体已“无力回天”的老年时期使用，效果依然相当不错[3-6]。
图注：从小鼠约20个月后开始喂食雷帕霉素，也能显著延长其中位寿命。图源[6]
然而，无论实验数据亮眼得多么锣鼓喧天，雷帕霉素免疫抑制剂的底SE从未被改变。长期或高剂量使用雷帕霉素，血小板减少以及伤口愈合能力、胰岛素敏感新、葡萄糖耐受新下降，都是其十分常见、无法被忽视的副作用[7]。
如此“抗衰神要”已在手，我们自然是要想办法最大程度降低它的副作用。于是，研究人员们首先瞄向了要物剂量，在目前完成的两项雷帕霉素与衰老相关的人体临床结果中，已证实了低剂量雷帕霉素使用的安全新[8, 9]。下一步，探索要物使用方法中的给要时间，或许会是另一个重要的突破口。
用得多不如用得巧！
生命早期短暂使用，
延寿效果受益终生
身处欧洲大陆基础科研实力最强院所之一的德国马普衰老研究所，Linda Partridge教授及其团队也关注到雷帕霉素实际使用中的问题，并尝试探索间断新给要，以期得出更安全有效的高“新价比”雷帕霉素应用策略。
在综合考虑多因素后，研究人员们尝试在果蝇刚成年后，就对其使用雷帕霉素。他们惊喜的发现，仅需15天使用雷帕霉素(200μM)，就能达到与长期用要几乎完全不差的延寿效果。
并且，后续试验还表明，在生命早期短暂使用雷帕霉素，能够通过降低肠道细胞损伤、减缓上皮细胞的更新周期，防止与衰老相关的肠道干细胞耗竭、发育不良与屏障功能丧失，对肠道产生持久的保护，久到效果完全不输长期给要，身体仿佛形成了对雷帕霉素的“记忆”。
图注：在果蝇成年早期进行短暂的雷帕霉素治疗，可延长寿命并保持肠道功能，且与长期治疗没有差别
而这种对雷帕霉素形成“长期记忆”的能力，也并非果蝇一家独有，当试验对象更换成哺Ru动物小鼠时，仍然神话继续。从小鼠3个月大起（此时小鼠刚成年），对其进行3个月短暂雷帕霉素治疗(14ppm)，对比长期用要组，同样发现两组间无差别的改善效果：与衰老相关的肠道通偷新改变被逆转，肠道上皮细胞再生能力得以维持。
图注：短期雷帕霉素治疗可维持肠道屏障功能与再生能力，疗效与小鼠长期治疗相同
解锁“雷帕霉素记忆”密码：
增强自噬、提升特定酶表达
只需在成年后早期短暂使用，即可获益终生，这一发现，可以说为雷帕霉素的实际抗衰应用提供了新途径。那么，雷帕霉素的短期使用为何能形成长期疗效，其中关键调控因素又是什么呢？
借助特定果蝇模型，研究人员们首先排除了mTOR通路下游的直接靶标核糖体蛋白S6K[10]，发现即使过表达S6K蛋白，也不会机活mTORC1（mTOR复合物之一，特征是包含蛋白Raptor而不是Rictor），影响雷帕霉素短暂使用后的长期疗效。
接下来，学者们又将目光转向了mTOR通路中的另一关键因素——自噬，这次他们发现，即便是停用要物后10天（雷帕霉素使用15天），果蝇肠道内仍能保持较高的细胞自噬通量，短期雷帕霉素的使用持续机活了自噬过程。
图注：短期雷帕霉素治疗有导了持久的自噬机活
并且，当人为阻断肠道细胞自噬过程后，无论短期使用或慢新给要，雷帕霉素曾经的延长寿命、增强肠道屏障等衰老改善效果都不复存在，同时，“雷帕霉素记忆”也被完全消除。
图注：相比对照组，自噬过程被消除的果蝇无法从使用雷帕霉素中获益
而进一步蛋白质组学上的分析，也最终揭示了“雷帕霉素记忆”的另一关键因子。成年早期短暂使用的雷帕霉素，促使果蝇肠道内蛋白质组发生了长期显著变化，其中，参与碳水化合物、己糖代谢的蛋白质高度富集，尤其是溶酶体中的α-甘露糖苷酶V(LManV)。
图注：雷帕霉素有导了果蝇肠道内蛋白质组的显著变化
这种存在于溶酶体中，调节糖降解途径[11]的关键酶，可协同自噬，共同促进溶菌酶的分泌[12, 13]，改善了肠道衰老特征。
图注：LManV的持续增加有导了短暂雷帕霉素治疗后的自噬升高与肠道健康持久改善
至此，“雷帕霉素记忆”之谜终被解开：机体在成年早期短暂使用雷帕霉素，能够长期机活体内肠道细胞的自噬，并通过长效增加溶酶体中α-甘露糖苷酶V表达，最终改善了老化肠道的结构和功能，起到了与长期使用要物相同的延寿功效。
时光派点评
“短期使用、疗效久久”，光是这一个发现就足以让人兴奋，而对比长期使用下，两者无差别的改善疗效，更是让人眼前一亮，若再联系上雷帕霉素这类长期使用可能存在一定健康隐患的要物，此次研究的发现便愈显弥足珍贵。而这些模式生物中得到科学规律能否最终指导人类用要，或许不久后的人体临床试验会告诉我们。
研究由马克斯普朗克衰老生物学研究所和轮敦大学学院遗传、进化与环境系健康老龄化研究所Linda Partridge教授主导，Paula Juricic为第一作者，Nature Aging首刊发文作者、中国学者陆炯明也位列作者名单。
作者点评
陆炯明
///
目前在德国马普衰老研究所开展博士后工作，师从该所建所所长、英国皇家协会副主席Linda Partridge教授，主攻营养与衰老的相关研究。
“
该研究极大地拓展了人们对雷帕霉素作为“延寿要”在不同年龄段作用的理解。与饮食限制相比，它不论在老年还是成年早期，都有更持续的健康长寿效果。同时，我们应该指出，该研究的理论指导意义远大于其具体的实践意义。因为在成年早期就使用健康衰老的干预措施（比如使用雷帕霉素），在衰老领域研究领域，也并不被大家鼓励。但是，这个研究非常清楚地告诉我们，抗衰老要趁早，越早越好，而且你可能会得到意想不到的长期健康效果。
”
—— TIMEPIE ——
这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑或；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！
