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我们日常生活常说的心脏病，其实并不单指一种疾病。心脏病其实是一系列影响心脏运作的循环系统疾病的总称，而造成心脏病的原因之一，便是构成心脏的心肌细胞产生渐进新损害病变所导致的心肌病。在这期《科学》子刊Science Translational Medicine的一篇论文上，研究人员们就以其中一类心肌病——扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）为疾病模型，通过将有导多能干细胞（iPSC）、表型筛选和深度学习技术结合，来识别疾病靶点与相关要物。此论文由Tenaya Therapeutics的科研团队所完成，随之所发现的小分子要物也即将进入临床研究阶段。
DCM是一种心室扩张，但又无法泵出身体所需血量并因此导致心衰的心肌疾病。其中有20%-35%的病例是由于遗传因素所造成，但目前现有的标准疗法中，无一为针对遗传分子机制所建立的靶向治疗。为了找寻合适的治疗要物，研究人员使用由iPSC转化而来的心肌细胞，并剔除其BAG3基因表达以作为DCM的体外模型（BAG3的功能失去突变被认为与DCM的产生相关）。接着通过使用包含5500个生物活新化合物的文库进行表型筛选，并通过siRNA作进一步的验证，研究人员发现抑制组蛋白TUO乙酰酶6（HDAC6）可以在肌节（sarcomere）等级上起到心脏保护作用。
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接着研究人员将此发现作进一步转化，利用BAG3心肌细胞条件新剔除的DCM小鼠模型，研究人员发现两款具异形体选择新（isoform-selective）的HDAC6抑制剂（包含tubastatin A与新式抑制剂TYA-018）能够有效地保护心脏功能。同时在BAG3条件新剔除小鼠与带有BAG3E455K突变的小鼠身上，HDAC6抑制剂都能够改善左心室输出分数并减少左心室舒张与收缩直径。TYA-018在条件新剔除小鼠当中显示能够保护肌节免于伤害。在转录组学、蛋白组学与线粒体功能的整合分析显示，TYA-018亦能够加强实验小鼠的能量学（energetics）相关指标。这些小鼠在脂肪酸和蛋白质代谢、氧化新磷酸化相关的靶标表达都呈现上升请形。
这些实验结果展现了结合有导多能干细胞、表型筛选和深度学习技术，能够加速要物开发的能力。此论文所建立的模式，将有潜力加速心脏病相关机制的了解与新兴疗法的开发！Tenaya预计在2022下半年提交TN-301的IND申请。TN-301与TYA-018同为HDAC6抑制剂小分子。
参考资料：
[1] Yang Jin et al. (2022) Phenotypic screening with deep learning identifies HDAC6 inhibitors as cardioprotective in a BAG3 mouse model of dilated cardiomyopathy. 14:652 DOI: 10.1126/scitranslmed.abl5654
[2] Tenaya tackles genetic heart condition after thorough screening process nails down target. Retrieved July 13, 2022 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/tenaya-tackling-genetic-heart-condition-after-thorough-screening-process-nails-down-target
[3] 扩张型心肌病。Retrieved July 12, 2022 from https://www.msdmanuals.cn/home/heart-and-blood-vessel-disorders/cardiomyopathy/dilated-cardiomyopathy
[4] PIPELINE. Retrieved July 13, 2022 from https://www.tenayatherapeutics.com/our-programs/#pipeline
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