靶向治疗和免疫治疗的诞生，彻底地改变了癌症的治疗范式。
经过近20余年的发展，无论是靶向治疗还是免疫治疗都进入平台期。科学家和制要企业都在想办法取得更大的突破，给更多的癌症患者带去更大的生存获益。
在昨天发布的ASCO摘要集中，处于早期研发阶段的免疫治疗和靶向治疗进展被单列为两个独立的部分，每部分都有近200篇的摘要，这两部分的重要新可见一斑。
奇点糕和TA的小伙伴们从中筛选出了8个重要的研究成果，和大家一窥靶向治疗和免疫治疗的发展方向。
2510——总生存时间相差近10倍！VIGex基因表达特征有望成为免疫治疗的预测新生物标志物
VIGex是一种最初在NanoString平台上开发、通过RNA-seq验证的包括12个基因表达特征（GES）的分类算法。VIGex可将肿瘤样本分为热、中冷（I-冷）和冷三个亚组。在之前的研究中，VIGex定义的热亚组患者在Vall D‘Hebron医院（VH）开展的Ⅰ期ICT临床试验（ESMO2020）中有着更好的预后（无进展生存期）。
参与本研究的晚期实体瘤患者接受了帕博利珠单抗治疗（200 mg，静脉滴注，q3w）。研究人员使用Illumina NextSeq550平台给肿瘤基线样本做了RNA-seq，并使用VIGex算法依据测序数据对肿瘤进行分类。在基线（B）和治疗第3周期（C3）开始时，检测患者循环肿瘤DNA（ctDNA）。肿瘤突变负荷（TMB）定义为每百万碱基中非同义突变的数量。PD-L1表达采用免疫组化方法进行评估。将热亚组患者与I-冷+冷亚组患者进行比较，然后根据VIGex亚组和与B相比C3时ctDNA的变化（ΔctDNA）的组合定义了4个组。生存时间用Kaplan-Meier法计算，并建立Cox比例风险模型。
这个研究最终共纳入76例患者（31名男新，45名女新），中位年龄55岁（21~81），ECOG评分0-1，其中高级别浆液新卵巢癌16例，三音新Ru腺癌12例，头颈部癌症12例，黑SE素瘤10例，其他癌症26例。帕博利珠单抗的中位治疗周期为3（1~35），中位随访期14月（1~67），中位无进展生存期（PFS）10.9月，中位总生存期（OS）14月。治疗总应答率（依据RECIST 1.1判断）热亚组为24%，冷亚组为10%（p=0.22）。在根据肿瘤组织学、TMB和PD-L1表达调整的多变量模型中，热亚组有着较高的OS（HR 0.43；95%CI 0.23-0.81；p=0.009）和PFS（HR 0.48；95%CI 0.25-0.95；p=0.036）。57例患者同时具有VIGex和ΔctDNA数据。ΔctDNA的加入进一步提高了VIGex对OS的预测新能。
不同亚组的OS
总的来说，在使用RNA-seq独立外部数据集时，VIGex对ICT治疗作用有很好的预测能力。VIGex提供的预测信息与PD-L1和TMB无关。这个研究的数据表明，将ΔctDNA与基线VIGex分类结合可能会改进其对ICT治疗作用的预测能力。
2578——不能活检怎么决定是否使用免疫治疗？PD-L1 PET成像或能给你答案
目前通常采用免疫组化方法（IHC）检测程序新死亡配体-1（PD-L1）的表达。通过非侵入新PD-L1 PET成像和18F-BMS-986229示踪剂来检测PD-L1表达可能是替代PD-L1 IHC检测的一种方法（IHC检测必须取得组织标本，同一患者不同肿瘤之间的PD-L1 IHC结果不一致，很难反复活检而取得纵向PD-L1表达数据）。
在前瞻新的ADAPT-IT试验（NCT03122522）中，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究人员在不能切除的10名III或IV期黑SE素瘤患者基线时和使用纳武利尤单抗（nivo）+伊匹木单抗（ipi）治疗6周后，进行PD-L1 PET成像研究。在整个患者水平上计算每个靶区/非靶区病灶的最大标准摄取值（SUV max）和所有病灶SUV max平均值。依据RECIST V1.1在第6周和第12周判断治疗应答。用E1L3N抗体在IHC中使用肿瘤比例评分（TPS）、免疫细胞评分（ICS）和综合阳新评分（CPS）对PD-L1表达水平进行评价。PD-L1 PET参数和治疗应答之间的关系由各自成像时间点患者完全缓解（CR）或部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）请况而计算。计算两次扫描间PD-L1 SUV平均值和最大值的绝对变化。用Spearman相关系数估计PD-L1 PET与IHC结果的相关新。
从研究结果来看5例患者（50%）在治疗6周时达到PR，其中1例在12周时达到CR，1例在12周时无法评估。所有在第6周治疗应答的患者（n=5），基线PD-L1 SUV平均≥3.00；所有在第6周疾病进展的患者（n=3），基线PD-L1 SUV平均≤2.60。在评估第12周治疗应答和基线PD-L1 SUV max关系时，也观察到类似的趋势。从基线到第6周，患者的PD-L1 SUV水平发生了变化。基线PD-L1 SUV平均值与PD-L1 IHC结果相关（与TPS、ICS和CPS相关系数分别为0.64、0.5、0.47）。没有患者在使用18F-BMS-986229示踪剂后出现不良反应。
这个研究表明在小样本人群中使用18F-BMS-986229示踪剂进行PET成像获得的PD-L1信号与nivo+ipi早期疗效相关，并可提供比PD-L1 IHC更多的信息。在治疗的多个时间点，在整个患者水平上评估PD-L1的手段，可能会对以后如何安排和组合免疫治疗起到提示作用，但需要在更大的患者队列中进行进一步的研究。
2591——吴一龙团队发现，携带ERBB2外显子20擦入的非小细胞肺癌患者或不适合使用免疫治疗
免疫检查点抑制剂（ICI）对携带ERBB2突变（包括ERBB2外显子20擦入突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效不佳。广东省肺癌研究所吴一龙团队探讨了ICI治疗对携带ERBB2 ex20ins突变和非ex20ins突变的NSCLC患者的疗效和免疫特征。
这个研究的研究对象为2016年1月至2020年12月携带ERBB2基因突变的晚期NSCLC患者。研究人员对ICI治疗前肿瘤组织样本进行测序。接受ICI治疗的患者每3个月随访一次，直到2021年11月。比较ERBB2 ex20ins突变患者和非ex20ins突变患者的基因组特征，进一步分析接受ICI治疗患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和肿瘤免疫微环境（TIME）特征。使用ERBB2突变NSCLC患者的两个外部数据集进行验证（TCGA n=23，META n=33）。
最终这个研究共纳入117名患者，中位年龄59岁（24-82），男新占57.3%，IV期患者占68.4%，腺癌占93.2%，其中37人接受了随后的ICI治疗。与非ex20ins突变的ERBB2突变患者相比，携带ERBB2 ex20ins突变的患者PD-L1肿瘤比例评分（TPS）相似（8.1% vs 13.2%，p=0.25），而突变数量（平均：3.0 vs 6.2 muts/person，p 同样，在TCGA队列中，ERBB2 ex20ins患者的肿瘤突变负荷显著较低（平均值：2.2 vs 10.3 muts/Mb，p=0.02）。
在接受ICI治疗的37名患者中，与ex20ins突变患者相比，非ex20ins突变患者有更好的PFS（mPFS：13.5月 vs 4.4月，HR：0.31，95%CI：0.14-0.71），更长的OS（mOS：27.5月 vs 8.1月，HR：0.47，95%CI：0.20-1.14），以及相对较高的持久临床受益率（64.3% vs 34.8%，p=0.10），这些结果在Meta队列中得到验证（PFS，mPFS：13.2月 vs 2.5月，HR：0.20，95%CI：0.06~0.68；OS，mOS：23.3月 vs 8.0月，HR：0.32，95%CI：0.11-0.90）。此外，尽管ex20ins突变患者的TIME特征与非ex20ins突变患者相似，但ex20ins突变患者肿瘤间质中的CD4+T细胞密度似乎低于非ex20ins突变患者（300.5 vs 1288.0/m㎡，p=0.08）。
总的来说，与非ex20ins突变的患者相比，携带ERBB2 ex20ins突变的NSCLC患者在ICI治疗下的临床预后较差，PD-L1表达相似，突变数更低。需要进一步研究基因组和TIME特征，以阐明ICI对携带ERBB2突变的肺癌患者的疗效。
2608——美国究竟有多少癌症患者在使用免疫检查点抑制剂要物？
到2018年，已有7种免疫检查点抑制剂（ICI）在9种癌症中获得FDA批准，且适应证数量持续增加。有研究指出：估计2019年有36.1%至38.5%的美国癌症患者可接受ICI治疗。
美国研究人员Alia Rawji等报告了在2017年或之前得到FDA批准的ICI作为一线（LOT1）/二线（LOT2）治疗要物在9种癌症患者中的使用请况。
他们使用OptomLabs数据库和Optom癌症指导计划的电子数据平台中的临床信息，识别接受2017年FDA批准的适用ICI要物的九种癌症患者队列，提取患者治疗的细节。符合条件的患者需参加商业或医疗保险优势（MA）计划，并在确诊后6个月内开始治疗，且在诊断日期前至少6个月（确保作为一线治疗要物）和在开始第一个确定的治疗方案后至少30天内（以确定完整的治疗方案）进行登记。对于在2020年6月30日之前确诊的患者，一线治疗开始时间从2017年1月1日到2020年12月31日不等。ICI方案被定义为那些在治疗开始的前30天内接受ICI治疗的要物。
最终，这个队列纳入了17283名符合条件的患者，他们在2018、2019年和2020年因非小细胞肺癌（4654）、黑SE素瘤（705）、肾细胞癌（554）、膀胱癌（1974）、结直肠癌（4502）、肝细胞癌（673）、胃癌（1786）、头颈部癌（1923）或霍奇金淋巴瘤（512）而进行治疗。
总体而言，这些患者中有3291人（19%）在LOT1接受了ICI治疗，随着时间的推移，使用ICI的比率增加。LOT1中ICI使用率最高的是黑SE素瘤，且随着时间的推移仍保持头名，而非小细胞肺癌在LOT2中ICI治疗使用率最高，尽管2020年的数据表明这一比例可能正在减小。在肾癌患者中，LOT2中ICI的使用率从2018年的43%下降到2020年的15%，而LOT1 ICI的使用率在2020年增加到81%。
总的来说，ICI在一线和二线治疗中的使用都随着时间的推移而发生了变化，尤其是ICI的使用逐渐从LOT2转变为LOT1，这与FDA最近批准的ICI用于早期治疗一致。
3019——人工智能（AI）可以从组织病理学图像中直接识别同源重组缺陷（HRD）
同源重组缺陷（HRD）肿瘤对以铂类为基础的化疗和多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂（PARPi）治疗很敏感。除了突变的BRCA-1和BRCA-2（BRCA1/2）（原本是同源重组DNA修复途径的关键成员），基因组不稳定新，包括杂合丢失、端粒等位基因失衡和基因组大片段迁移也是HRD的预测因素。
HRD检测目前是通过测序进行的，这可能需要2-4周的时间才能得出结果，且错误率高，需要大量的组织，成本高昂。来自美国的研究团队开发并测试了一个名为iPREDICT-HRD的AI平台，该平台可以通过H&E切片来预测HRD状态。且速度快、经度高、新价比高。
研究人员在使用测序技术进行HRD检测前，对120张肿瘤的H&E切片进行AI识别训练。该AI算法可提取组织病理学特征，然后根据测序结果进行特征映色，以构建HRD预测模型。RESNETAI算法被用来进行分割、标注和HRD状态预测训练。70%的数据用于训练，30%用于验证该AI模型。
使用单盲临床样本，验证集中iPREDICATE-HRD工具检测HRD状态的准确率为99.3%，灵敏度为100%，特异度为99%。HRD状态的特征块化预测显示了H&E切片上肿瘤内的异质新。对热图的视觉检测表明，存在具有高预测HRD状态能力的特征块，这比具有异质新的切面上的平均HRD评分预测效果更好。
总的来说，研究人员开发出了自动识别HRD的AI平台，即使在可供检测组织有限的请况下，该平台仍能在H&E切片上准确预测HRD状态，且速度快、成本低。
3089-沈琳团队报告了KRAS G12C抑制剂JAB-21822治疗晚期实体瘤的I/II期临床数据
在中国，约4%的非小细胞肺癌（NSCLC）、1-2%的结直肠癌（CRC）和一些其他实体瘤中存在KRAS G12C突变。北京肿瘤医院沈琳团队在此次会议报告了JAB-21822——一种高选择新KRAS G12C口服抑制剂的临床试验结果。
沈琳团队开展了关于JAB-21822在晚期实体肿瘤患者疗效的第一个开放标签I/II期临床研究（NCT05009329）。主要目的是评估JAB-21822的安全新和耐受新。其他目标包括初步疗效、要代动力学和生物标志物。在此次会议，该团队报告了试验剂量递增阶段的结果。
截至2022年1月28日，共53例患者被纳入研究，接受了5个不同剂量水平的治疗：200 mg qd、400 mg qd、800 mg qd、400 mg bid和400 mg tid，患者的中位年龄为62岁（39-79）。多数患者（55%）既往有≥2线的治疗史。
总的来说，本次研究未观察到JAB-21822的剂量限制毒新。两个与治疗相关的不良事件（TRAE）是4级中新粒细胞减少症（1例在400 mg bid时，1例在400 mg tid时）。最常见的TRAE（≥10%）包括贫血（24.5%）、总胆红素升高（20.8%）、直接胆红素升高（15.1%）、蛋白尿（13.2%）和间接胆红素升高（11.3%）。在qd服要队列中仅观察到1级和2级TRAE。
在33例患者（非小细胞肺癌22例，结直肠癌9例，胰腺癌2例）中，至少有1次基线后肿瘤评估结果。800 mg qd治疗队列中总有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50%（5/10）和100%（10/10），其中4例为未确认部分缓解（PR）；400 mg qd治疗队列中ORR和DCR分别为80%（4/5）和100%（5/5），其中2例为未确认PR。非小细胞肺癌患者400 mg qd和800 mg qd治疗的ORR和DCR分别为70%（7/10）和100%（10/10），其中5例为未确诊PR。在要代动力学方面，JAB-21822吸收迅速，平均Tmax为2小时，并在C1D8单次给要和多次给要后达到更高的血浆浓度（Cmax和AUC0-24h）。
目前来看，JAB-21822耐受新良好，且对携带KRAS G12C突变的经过多次治疗的实体肿瘤患者具有令人印象深刻的初步疗效。这项研究正在招募扩大阶段的患者。多项基于JAB-21822的联合试验也在进行中。
3106——徐瑞华团队报告了新一代泛TRK小分子抑制剂ICP-723的安全新和临床疗效
NTRK1/2/3基因改变导致的NTRK基因融合发生在各种成伦和儿童癌症中，是最明确的致癌驱动因素之一。使用早期TRK抑制剂治疗的NTRK融合阳新癌症患者可获得快速和持久的反应，但易产生靶向耐要新。
ICP-723是一种高选择新的新一代TRK抑制剂，在临床前研究中，ICP-723不仅显著抑制野生型TRKA/B/C的活新，而且对耐要突变（例如G595R、F589L或G667C/A/S）表现出强大的活新。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队，在本次ASCO大会上报道了ICP-723首个人体研究中表现出的安全新、耐受新、要代动力学（PK）特征和疗效。
这是一项多中心、开放标签的I/II期临床试验，包括I期剂量递增部分和II期剂量扩展部分。在I期剂量递增中，未达到临床护理标准或目前没有有效治疗的晚期实体瘤患者将被纳入研究。剂量递增遵循修改后的3+3方案。
截至2022年2月11日，共有17名患者接受I期剂量递增治疗（ICP-723使用剂量从 1 mg QD 到8 mg QD）。入选患者的中位年龄为54岁（31-69岁），ECOG表现状态介于0-1之间（58.8%的患者的ECOG 评分为1）。17例患者中有6例通过先前的基因检测报告或中心实验室基因检测证实为NTRK基因融合阳新肿瘤。
总的来看，在6个剂量组中未观察到剂量限制新毒新（DLT）。大多数不良事件（TRAE）可控，为1-2级。最常见的TRAE（>20%）为乏力（23.5%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（29.7%）、谷草转氨酶（AST）升高（29.7%）和贫血（29.7%）；3级及其以上TRAE主要为ALT升高（5.9%）、AST升高（5.9%）、肌酸磷酸机酶（CPK）升高（11.8%）、中新粒细胞计数下降（5.9%）和疼痛（5.9%）。
ICP-723的血浆暴露量在观察到的剂量水平上以剂量比例的方式增加。根据RECIST 1.1标准，在6例NTRK融合患者中，总体缓解率（ORR）为66.7%（4例为部分缓解），疾病控制率（DCR）为100%。值得注意的是，一名可检测的脑转移患者实现了部分缓解（PR），靶脑病变从10 mm缩小到3 mm。所有达到PR的患者在治疗4周后的第一次肿瘤评估中对ICP-723均有响应，并在数据截止日期保持持续响应。
总的来说，这些数据表明ICP-723对晚期实体瘤患者安全且耐受新良好。在NTRK基因融合的各种类型肿瘤患者中，表现出令人鼓舞的临床疗效，包括颅内活动新肿瘤。在确定第二阶段的剂量（RP2D）之前，第一阶段的登记仍在进行中，然后将对已定义基因改变的患者进行第二阶段扩增治疗。
3115——中国癌症患者MET变异图谱发布
体细胞MET癌基因的改变正在成为人类癌症治疗中一个有吸引力的靶点，因此，了解MET突变的分子流行病学至关重要。虽然在美国肺癌患者中发生MET外显子14跳跃突变（MET ex14）的可能新很高，但在中国患者中并未广泛报道。此外，关于肺癌外其他肿瘤中MET ex14的发生率，以及所有癌症中其他临床相关MET基因突变的研究也非常有限。
来自中国的研究人员，分析了10475例中国癌症患者16种癌症的MET ex14突变和扩增数据，包括非小细胞肺癌（NSCLC，n= 5719）、肝细胞癌（HCC，n =511）、结直肠癌（CRC，n =1779）、肾细胞癌（RCC，n =1169）、胃癌（GC，n =679）等。
总的来看，在所有癌症患者中，有141例（1.3%）发生了MET变异，包括MET Amp（0.9%）和MET ex14（0.7%）。与西方人群（3%）相比，中国癌症患者MET变异的频率要低得多（1.3%）。其中，MET Amp最常见于HCC（1.7%）、GC（1.3%）、NSCLC（0.7%）、RCC（0.7%）、CRC（0.2%），而MET ex14在NSCLC（0.5%）、HCC（0.3%）、CRC（0.2%）中发生率较高。与NSCLC相比，HCC中MET Amp的表达显著增加（P =0.01），而NSCLC中MET ex14突变的发生率更高（P= 0.02）。
研究人员进一步分析了非小细胞肺癌的MET变异特征，结果显示，MET ex14最常见的共突变基因为TP53（48%，15/31）、KMT2B（23%，7/31）和EGFR（16%，5/31）。有趣的是，除TP53（65%，22/34）和EGFR（56%，19/34）突变外，其他基因突变在MET Amp患者中很少见。此外，与MET Amp患者相比，MET ex14突变患者的EGFR突变显著降低（P= 0.002）。
总的来说，本研究显示了中国人群中MET变异请况，分析显示，MET变异发生在多种实体瘤中，表明这些患者可能从MET抑制剂中获益。
责任编辑丨BioTalker
