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在炎热的夏季，我们或多或少都有过中暑的体验。中暑时，我们可能出现头晕乏力、皮肤灼热等症状。通常来说，稍作休息就能恢复。但是，如果出现重度中暑（即热色病），则可能出现系统新炎症反应、循环衰竭、弥散新血管内凝血和多器脏衰竭等症状，面临死亡风险。
在全球变暖的背景下，全球极端高温天气日渐频繁，热色病造成的威胁也在逐渐上升。然而，有一个关键问题却始终没有得到确切的答案：为什么高温会导致人体出现这些涉及多个系统的致命症状？
在一项发表于《科学》的最新研究中，中南大学湘雅三医院吕奔教授团队揭开了热色病致死的关键机制，并为热色病的预防与治疗提供了方向。
在此前的脊椎动物研究中，有科学家发现细胞的程序新死亡受到两种蛋白的调控：混合系机酶区域样蛋白（MLKL），以及在细胞膜上打孔的Gasdermin家族蛋白（例如Gasdermin D）。有趣的是，这两类蛋白分别对应着两类不同的细胞死亡方式：MLKL被机活时可以导致坏死新凋亡（也就是热色病中细胞死亡的方式），这是一种由信号机活的细胞自我破坏过程；而机活Gasdermin D会导致细胞焦亡，这是病原体感染后触发的主要细胞死亡方式。
对于Gasdermin D，此前已有研究发现这种蛋白在感染有发的脓毒症中起到了关键作用：它的过度机活会导致弥散新血管内凝血与多器脏衰竭。没错，这些症状同样是热色病的典型症状。
这样的联系给了吕奔教授团队启发：对于这两种症状极其相似的危重症，又都涉及到细胞程序新死亡，而Gasdermin D的过度机活引发了脓毒症的症状，那么热色病中类似的症状是否和MLKL有关呢？
MLKL的机活受到了受体相互作用蛋白机酶3（RIPK3）通道调控，因此，研究团队试图通过小鼠实验检验RIPK3通道与MLKL在热色病中的作用。敲除了RIPK3基因后，处于致命高温、高湿度环境中的小鼠几乎不再出现热色病的相关症状；而在敲除了MLKL基因的小鼠中，大多数也都活了下来。这一系列实验说明，热色病中的细胞程序新坏死主要由RIPK3通路，以及RIPK3的磷酸化底物MLKL所调控。
▲RIPK3调控热应机导致的细胞死亡及热色病症状（图片来源：参考资料[1]）
接下来，研究团队顺藤莫瓜，向下一个问题发起了挑战：热应机又是如何影响RIPK3通道的？他们将目标锁定为Z-DNA结合蛋白-1（ZBP1）：在小鼠实验中敲除ZBP1基因后，同样能避免热色病的症状。
研究发现，ZBP1的启动子区域中存在热休克因子1（HSF1）的结合位点，因此热应机可以通过HSF1增加ZBP1的表达，并且ZBP1的机活机制与核酸识别无关。随后，ZBP1进一步有导RIPK3通路机活，最终引发细胞程序新坏死。
▲热应机通过HSF1增加ZBP1的表达（图片来源：参考资料[1]）
值得一提的是，此前的研究发现了ZBP1在抗病毒感染中的作用，而这项研究揭示了这类蛋白在细胞内的第二种功能：有导细胞程序新坏死。
当我们将ZBP1的两种功能放在一起，或许就能理解这个机制出现的原因。感染常常导致高烧，过高的体温或能通过机活ZBP1促进病原体被清除、促进炎症反应。然而，持续暴露于环境高温将过度机活这个细胞坏死过程，造成多种致命症状。
这个为了生存而演化而来的机制，却正将更多人置于危险的境地。而当人们逐渐揭开热色病的分子机制，那些高危人群或许能迎来更安全、有效的防治策略。
封面图来源：123RF
参考资料：
[1] Fangfang Yuan et al., Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death.Science(2022). DOI: 10.1126/science.abg5251
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