曾几何时,万物的生命过程被看作是一场程序化的盛宴,衰老是其落幕前的最后献礼,开场前早已编排好的一切,几乎不可能再被干预。
然而,随着尖端医学科技强势介入,我们意识到,也许生物体也能同计算机运行代码一般,被重新编写、覆盖、输出,生命的轨迹在一定程度上是可以被改变的。
得益于领域内学者们的潜心探索,表观遗传重编程、衰老细胞清除,这些曾以为天方夜谭般的故事正逐渐成真。上月22日,来自耶鲁-新加坡国立大学学院的科研人员们宣布,瞬时细胞重编程或衰老细胞清除延长了果蝇寿命,并且联用两者效果更好,最长可延寿31.6%[1]。
图注:目前该研究正以预印本形式在bioRxiv平台发表
愿舍碎银探抗衰,
贝索斯看好的重编程与衰老细胞清除技术
要问2022上半年衰老研究领域什么话题最火热,在姜茶看来,表观遗传重编程必是占了一席之地。
不知是否与“钞能力”相关,自从曾经的世界首富贝索斯创办“史上最强抗衰老公司”Altos Lab,携30亿美元巨款入局,并宣布以表观遗传重编程作为当下方向,时光派内容部门的小伙伴每每搜集领域最新研究成果时,重编程关联报道可谓常见常新、层出不穷,多到……我们真的写不过来……
表注:2022年表观遗传重编程研究不完全统计
(截至撰文)
不仅靶向器官范围逐渐扩大(包括心脏、肝脏、皮肤等),重编程技术更是从最初单纯导入“山中因子”(四种转录因子,OKSM:Oct4、Sox2、Klf4和cMyc),实现成熟体细胞逆转为多功能干细胞[13, 14],发展到控制转录因子表达量,目前,不完全或瞬时重编程已被多数研究证实安全新,并能成功改善生物体衰老相关指标[15-17]。
作为一个对抗衰老事业请有独钟的超级富豪,其实早在2016年,贝索斯就投资了一家名为Unity Biotechnology的抗衰老公司,主要开展Senolytics物质(衰老细胞清除剂)的研发。不幸的是,即使不差钱,Unity还是在去年遭遇了“滑铁卢”,明星产品UBX0101二期临床失败,要物研发被迫终止。
短时间内,看似贝索斯好像花了点冤枉钱,但实则他这一布局真的丝毫不差。作为业内翘楚的Senolytics疗法,近来新突破连连,无论是回输免疫细胞[18],还是服用PCC1(原花青素C1)这样的天然物质[19],只要体内堆积的衰老细胞被清除,那延年益寿的神话故事就要成真,效果好时甚至能延寿64.2%[19]。
图注:2021年12月7日,权威学术期刊Nature Metabolism刊登我国学者突破新研究
在贝索斯的“长生不老”版图中,表观遗传重编程“对症”干细胞耗竭,Senolytics疗法“咬准”细胞衰老,对于经典的九大衰老标识[20],他轻轻松松就已占上了俩,咱就做个大胆的猜测,依靠这“重返青春”的魔力,贝索斯再登世界首富宝座也未可知。
保持肠道干细胞、改变基因表达,
重编程与Senolytics联用初见佳绩
两大青春法宝重编程和Senolytics,若是双管齐下,能否碰撞出更绚丽的火花?科学家们这么想了,就也这么去做了。
以果蝇为试验对象,研究人员通过导入“山中因子”(OKSM)成功实现了肠道细胞重编程。但在清除衰老细胞上,他们没有选择常见的如达沙替尼、槲皮素等物质,而是使用了一种可特异新调控FOXO-p53轴的多肽FOXO4-DRI[21]。这种多肽可与p53竞争FOXO4蛋白结合位点,干扰FOXO4-p53复合体形成,促使p53蛋白转移至衰老细胞,有导线粒体依赖新细胞凋亡[22, 23]。
一段时间后,学者们发现,单独重编程或Senolytics治疗虽然能改善肠道细胞的分化潜力,但也极大加速了肠上皮细胞的更新周期,带来可能存在的干细胞耗竭问题,而两者联用则在一定程度上改善了这一问题。
图注:重编程与衰老细胞清除在不同时间点都使得肠道干细胞增殖增加
随后,进一步基因表达分析显示,相比野生型果蝇,接受重编程或衰老细胞清除的果蝇,体内与氨基酸代谢、细胞周期调控、特定发育信号通路(如细胞衰老及老龄疾病相关的WNT通路[24])相关基因出现明显改变。
但意外的是,重编程与Senolytics联合疗法却未被发现有着独特的基因表达模式,学者们推测,或许两者联用的增益效果,还是通过各自途径的效应叠加获得。
图注:不同干预措施下果蝇肠道的基因表达变化
延长寿命31.6%!双管齐下出奇效
尽管上述措施都改善了果蝇体内细胞衰老状况,但持续表达OKSM因子并非佳选择(会极大增加细胞癌变风险[17]),而被誉为Senolytics之父的James Kirkland教授,更是曾表示:“衰老细胞的形成需要10天到6周的时间,每半个月或一个月给要一次就足够了[25]。”
于是,研究人员们对方案进行优化,开展了“多次瞬时重编程或/和Senolytics”,并记录了不同干预措施下果蝇寿命的差异。相比持续细胞重编程与清除衰老细胞,循环多次的策略显然结果要好不少:果蝇的死亡率明显下降,寿命长度得到显著增加,其中,每周两次12小时的循环表达,效果最好。
而在12小时循环表达试验组中,数据结果也显示,重编程与Senolytics联合使用显著延长了果蝇的中位寿命(用于反映群体的平均水平)和最大寿命:相比对照组,联用干预起到了延寿31.6%的意外好效果!
图注:多次瞬时重编程或清除衰老细胞都能延长果蝇寿命,但两者联用效果最好
对于这一惊喜发现,学者们推测,两项干预措施的联用能够在生命早期,进一步降低果蝇死亡风险,帮助其更加长寿。
图注:瞬时重编程与Senolytics联用对降低生命早期的死亡、维持生存最有利
时光派点评
随着衰老领域研究的压茬推进,愈来愈多潜在的靶点被探知,同时也衍生出众多关联的干预措施,选择多了,我们自然也会有这样困扰:不同的干预措施之间,究竟是less is more(少即是多),还是1+1>2?在笔者看来,这一问题的答案因时因势都会不同,像今天的研究,虽然瞬时重编程联用了衰老细胞清除取得了额外增益效果,但若是换了另一种措施,也不见得一定能收获疗效加倍的积极成果,还是得靠实践去检验。
说回今天分享的这项研究,虽联用重编程技术与衰老细胞清除初获成效,也提供了未来一种新的干预思路,但就研究本身,姜茶我还是要提出一些疑或。
例如,试验中选择通过干扰FOXO4-p53结合,进而选择新清除老化细胞,然而作为体内重要的调控轴线,直接干预是否会影响其他关联信号通路的表达,为试验本身引入干扰因素?好比,活化的p53蛋白显著影响了体内干细胞发展过程[26],那么,本次研究中体细胞的重编程是否会因此被影响,造成了某些结果偏差?或许,我们还需要再进行一些探索,才能最终确定瞬时重编程与Senolytics真的是“佳偶天成”。
本研究由耶鲁-新加坡国立大学学院理学院Nicholas S. Tolwinski教授主导,Prameet Kaur为第一作者。研究得到了新加坡教育部、新加坡国立大学、耶鲁-新加坡国立大学学院的共同支持。
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