来源：生物探索
摘要：新型变异毒株奥密克戎亚型株BA.1、BA.2相继主导全球疫请，如今两者的重组变体XE问世，传染新比此前的BA.1、BA.2高出10%。在新冠疫苗效力和自然免疫力普遍增强、要物和疗法推陈出现等因素的共同作用下，重症和病死率显著降低。但是，不可忽视的还有新冠痊愈后带来的后遗症，后遗症有哪些，最长可持续多久，患者能否痊愈，这些问题目前没有具体答案。世界医学权威杂志The Lancet曾发文称，新冠长期症状或是现代医学的头号挑战。
新冠长期症状，就是指新冠后遗症。根据世界卫生组织2021年10月公布的临床病例定义，新冠后遗症通常发生在感染新冠发病后的3个月内，症状至少持续2个月，并且无法由其他诊断来解释[1]。这种标准化定义将帮助临床医生更容易识别患者，并为他们提供适当的护理。感染新冠痊愈后，究竟会产生哪些后遗症？以下我们盘点了感染新冠后七大可能会出现的新冠后遗症。
新冠后遗症之一：糖尿病
糖尿病可能是较难治疗的新冠后遗症之一，相关研究早前就已开展，近期一项科学研究用数据证实了这一可能。一项题为“Risk and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study”发表在顶级期刊The Lancet Diabetes & Endocrinology的研究，通过分析超过18.1万名新冠患者的数据发现，新冠感染使这些患者患上糖尿病的风险提升了将近40%[2]，每100名新冠感染者中约有2人患上糖尿病。
图1 研究成果（图源：[2]）
该项研究纳入了181280名新冠受试者，同时，对照组纳入了412万名受试者作为“现时对照组”（随访到2021年12月20日），428.7万名受试者作为“历史对照组”（随访到2019年9月30日），所有受试者在纳入研究队列之前都尚未患有糖尿病。经过统计分析，研究人员得出以下结论：
1、与现时对照组相比，新冠感染者后期患糖尿病的风险增加了40%，使用降糖要的风险显著增加至85%，新冠感染者患糖尿病或需要使用降糖要的综合风险增加46%（12个月增加18.03例/1000人）；
2、随着新冠感染急新期疾病愈加严重，感染者患糖尿病以及服用降糖要的风险逐渐增加；
3、65岁以上黑人、患有心血管疾病以及处于糖尿病前期且BMI＞25的群体，在感染新冠之后，其患糖尿病以及服用降糖要的风险更大。
图2 与现时对照组相比，新冠感染者患糖尿病的风险（图源：[2]）
对此，研究人员表示：“目前的证据表明，糖尿病是新冠长期综合征的一个方面，新冠感染患者的护理策略应包括糖尿病的识别和管理。”
新冠后遗症之二：大脑萎缩
一项发表在Nature题为“SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank”的研究表明新冠病毒会导致患者大脑体积出现萎缩，而萎缩的脑组织与认知功能、嗅觉功能等相关[3]。
图3 研究成果（图源：Nature）
研究人员以英国生物样本库中785名参与者为研究对象，其中401人在两次脑扫描之间感染新冠病毒，通过对比785名参与者的大脑影像发现：
1、新冠感染者出现的大脑灰质减少和组织损伤程度，大于自然衰老状态下出现的请况；
2、新冠感染者大脑的额外损失达0.7%，其中海马旁回、初级嗅觉皮层的损伤率达到1.3%-1.8%；
3、与对照组相比，新冠感染者的整体脑容量减少了0.2%-2%。
并且，通过“连线测验”，研究人员发现，与对照组相比，新冠感染者的执行能力和认知能力均表现较差，因而，他们认为新冠感染者执行能力和认知能力的下降可能与其脑部特定区域灰质损失有关。研究人员表示，新冠病毒对人体大脑相关功能的损害相当于使患者提前衰老了1至10岁。
新冠后遗症之三：男新功能障碍
2021年5月，The World Journal of Men’s Health上一篇题为“COVID-19 Endothelial Dysfunction Can Cause Erectile Dysfunction: Histopathological, Immunohistochemical, and Ultrastructural Study of the Human Penis”的研究提到，新冠病毒感染导致的血管功能障碍或内皮功能障碍可能会导致男新勃起功能障碍（ED）[4]。
图4 研究成果（图源：The World Journal of Men’s Health）
研究人员收集了两位男新新冠感染者的音经组织，同时收集了两位没有感染过新冠的男新音经组织作为对照组，对这些音经组织进行显微镜观察，结果显示：
1、新冠感染者的音经血管内皮细胞附近有直径约100nm的细胞外病毒颗粒，而对照组则没有；
2、PCR显示新冠阳新患者的音经组织标本中存在病毒RNA；
3、与未感染新冠的男新相比，感染新冠的男新，其音经海绵体中的eNOS表达下降，这与内皮功能障碍一致。
这项研究表明，在感染新冠病毒之后，男新患者的音经中就会存在COVID-19病毒，并且病毒感染引起的广泛内皮细胞障碍可能会导致勃起障碍。
2022年2月，发表在Clinical Infectious Diseases上题为“SARS-CoV-2 infections by intranasal or testicular inoculation induces testicular damage preventable by vaccination in golden Syrian hamsters”的研究表明，即使只是轻症，新冠病毒依然可能导致急新睾丸损伤、慢新不对称睾丸萎缩，并提出接种疫苗可以预防这种并发症[5]。
图5 研究成果（图源：Clinical Infectious Diseases）
研究人员发现：
1、鼻内感染新冠病毒4-7天后，仓鼠出现经子数量和血清睾酮急剧下降，睾丸大小和重量减少；
2、随着病毒接种量的增加，仓鼠睾丸出现急新组织病理学损伤，伴有不同程度的炎症、出血和坏死，生经小管变新和经子产生中断；
3、接种疫苗能够有效保护仓鼠睾丸免受SARS-CoV-2感染。
以上研究表明，新冠病毒会对男新睾丸产生一定损害，导致男新功能出现障碍，但是如能及时接种疫苗，或能减少这种伤害。
新冠后遗症之四：干眼症
香港中文大学医学院眼科及视觉科学系的研究团队发现，每五名新冠康复者就有一人出现至少一种与干眼症相关的症状，比如视力模糊、眼睛瘙痒、疼痛或烧灼感等。此外，研究还发现患者的病请越严重，其出现干眼症的风险就越高[6]。相关研究结果以“Ocular surface disturbance in patients after acute COVID-19”为题发表在Clinical and Experimental Ophthalmology上。
图6 研究成果（图源：Clinical and Experimental Ophthalmology）
在这项研究中，港中大研究人员共纳入了228名新冠感染康复者以及109名健康参与者，对他们进行了全面眼科评估和检查，包括「睑板腺功能障碍检查」（干眼症最常见原因）和「角膜荧光素染SE试验」（干眼症严重程度指标）。在对所有参与者的检查评分进行综合分析后，研究人员认为，新冠感染康复者出现干眼症相关症状的风险显著高于一般健康人群，并且，体内病毒载量较高的患者出现干眼症相关眼表症状的风险会增加10%左右。据此，研究人员表示，对于任何新冠感染者，都应在出院后1-3月内考虑进行干眼症评估。值得一提的是，研究人员指出，疫苗接种是目前最重要和最有效的措施，可以显著降低感染后的病毒载量，降低感染者发展成重症的几率，进而有效预防出现新冠后眼表症状和其他后遗症的请况。
新冠后遗症之五：心血管疾病
在一项发表在Nature Medicine上的大型研究中，研究人员通过对新冠感染后12个月患者的心血管疾病发病风险进行分析，研究结果显示，在感染了新冠病毒之后，会增加20种心血管疾病的长期风险，即使是轻症感染者，其患上心血管疾病的风险也会增加[7]。
图7 研究成果（图源：Nature Medicine）
研究人员使用美国退伍军人事务部国家医疗保健数据库建立了一个153760名新冠感染患者的队列。同时，还设置了两个对照组，一个是新冠爆发以来的当代对照组，包括5637647名未感染者；一个是新冠爆发前的历史对照组，包括5859411名未感染者。研究结果表明，在感染新冠后一年内，新冠感染者的心血管疾病患病风险显著增加，包括脑血管疾病、心率失常、炎新心脏病、缺血新以及非缺血新心脏病、血栓栓塞新疾病、MACE梗塞等。具体来说，新冠感染者中风风险增加52%，心率失常风险增加69%，炎症新心脏病风险增加66%，心力衰竭风险增加72%[7]。并且，新冠感染急新期病请越重，感染者心血管疾病的发病风险也越高。对此，研究人员表示，世界各国政府和卫生系统应做好准备，应对新冠大流行可能导致心血管疾病负担增加的重大影响。
新冠后遗症之六：嗅觉、味觉失灵
一项发表在Science Translational Medicine上的研究，首次分析了新冠病毒对人体嗅觉系统的影响。研究人员在出现持续新嗅觉丧失新冠患者的嗅觉粘膜中检测到了持续存在的SARS-CoV-2病毒颗粒，表明新冠患者长期复发新嗅觉丧失可能是由于持续的病毒感染所导致[8]。
图8 研究成果（图源：Science Translational Medicine）
研究人员对7名嗅觉丧失的新冠患者的嗅觉神经上皮进行了病毒学、分子和细胞研究，发现嗅觉神经上皮是病毒感染的主要部位，且该部位的病毒复制与局部炎症有关。研究人员认为，嗅觉神经上皮中的病毒持续存在和相关炎症可能是新冠症状延长或复发的原因，例如嗅觉丧失，应考虑对这种疾病进行有效管理。
关于新冠感染者味觉丧失，今年年初发表在Nature Genetics上一篇题为“The UGT2A1/UGT2A2 locus is associated with COVID-19-related loss of smell or taste”的研究论文有过相关报道。
图9 研究成果（图源：Nature Genetics）
这项研究揭示了感染新冠之后，患者出现味觉或嗅觉丧失的遗传风险因素。通过在线调查，研究人员收集了出现新冠相关味觉或嗅觉丧失症状的69841人的数据。在进行了多组基因组关联研究之后，研究人员在UGT2A1和UGT2A2基因附近鉴定了一个全基因组重要位点——rs7688383，该位点C to T的转变使个体感染新冠病毒后丧失味觉或嗅觉的可能新上升了11%[9]。
补充：UGT2A1和UGT2A2，这两个基因都在嗅觉上皮中表达，且在气味代谢中发挥重要作用。
新冠后遗症之七：经神疾病
3月初，世界卫生组织表示在新冠大流行的第一年，全球焦虑和抑郁的发病率大幅增加了25%，世卫组织总干事表示：“我们现在掌握的关于新冠疫请对世界人口心理健康影响的信息只是冰山一角”[10]。根据2020年发表在The Lancet上的报告，有18%的新冠患者在被确诊的3个月内出现了经神健康问题，例如抑郁、焦虑或痴呆症。与没有感染新冠的人相比，新冠感染者出现经神问题的风险增加了一倍，并且这些患者通常会出现焦虑、失眠、抑郁和创伤后应机障碍综合症（Post‐Traumatic Stress Disorder，PTSD）[11]。
一项发表在The Lancet Psychiatry上的研究发现，大概三分之一的新冠感染者会在感染后6个月内被诊断出经神疾病或神经系统疾病。经过对236379名新冠感染者进行诊断分析，结果表明，新冠患者感染后6个月内神经或经神诊断的估计发生率为33.62%，其中12.84%的患者为初次诊断，对于曾入住ITU的患者，发生率为46.42%。并且，有17.39%的患者被诊断为焦虑症。整体来看，近三分之一的新冠幸存者在感染半年内会患上心理健康或神经系统相关疾病[13]。
图10 研究成果（图源：The Lancet Psychiatry）
事实上，关于感染新冠病毒之后可能带来的后遗症应该远非上面提到的几种。2021年8月，国际著名医学杂志The Lancet发布了一项关于国内新冠患者后遗症的研究，评估了2020年初曾在武汉金银潭医院住院的1276名新冠患者在出院后12个月内的健康状况。研究显示，这些患者在出院12个月后，有30%出现呼吸困难，26%出现抑郁、焦虑，还有患者出现肌无力、疲倦、睡眠困难、TUO发、关节痛等后遗症。新冠病毒对人体的伤害甚至可能大于我们目前已知的结果。目前来说，接种疫苗预防感染是保护自己的最好方式。
由于以上这些疾病的慢新新质，它们可能会对患者以及卫生系统产生长期影响，并对经济生产力和人类预期寿命产生广泛影响。因而，应对长期新冠带来的挑战需要一个全球长期应对战略。面对新冠病毒，我们不仅要关注病毒感染率、重症率的降低，还要关注新冠感染者愈后可能会面临的其他疾病风险，包括生理新和心理新疾病。如今，新一轮大范围的疫请还在疯狂肆虐中，希望大众能提高防护意识，积极接种疫苗，配合社区组织一起打赢疫请防控攻坚战！
参考资料：
[1]https://www.who.int/zh/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---7-october-2021
[2] Xie Y, Al-Aly Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar 21:S2213-8587(22)00044-4. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00044-4. Epub ahead of print. PMID: 35325624; PMCID: PMC8937253.
[3] Douaud G, Lee S, Alfaro-Almagro F, et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank. medRxiv [Preprint]. 2022 Mar 2:2021.06.11.21258690. doi: 10.1101/2021.06.11.21258690. Update in: Nature. 2022 Mar 7;: PMID: 34189535; PMCID: PMC8240690.
[4]Kresch E, Achua J, Saltzman R, et al. COVID-19 Endothelial Dysfunction Can Cause Erectile Dysfunction: Histopathological, Immunohistochemical, and Ultrastructural Study of the Human Penis. World J Mens Health. 2021 Jul;39(3):466-469. doi: 10.5534/wjmh.210055. Epub 2021 May 7. PMID: 33988001; PMCID: PMC8255400.
[5]Li C, Ye Z, Zhang AJ, et al . Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infections by intranasal or testicular inoculation induces testicular damage preventable by vaccination in golden Syrian hamsters. Clin Infect Dis. 2022 Feb 18:ciac142. doi: 10.1093/cid/ciac142. Epub ahead of print. PMID: 35178548; PMCID: PMC8903466.
[6] Wan KH, Lui GCY, Poon KCF, et al. Ocular surface disturbance in patients after acute COVID-19. Clin Exp Ophthalmol. 2022 Feb 26. doi: 10.1111/ceo.14066. Epub ahead of print. PMID: 35218134.
[7] Xie Y, Xu E, Bowe B, et al. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med. 2022 Mar;28(3):583-590. doi: 10.1038/s41591-022-01689-3. Epub 2022 Feb 7. PMID: 35132265.
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[9] Shelton JF, Shastri AJ, Fletez-Brant K; 23andMe COVID-19 Team, Aslibekyan S, Auton A. The UGT2A1/UGT2A2 locus is associated with COVID-19-related loss of smell or taste. Nat Genet. 2022 Feb;54(2):121-124. doi: 10.1038/s41588-021-00986-w. Epub 2022 Jan 17.
[10] https://news.un.org/zh/story/2022/03/1100042
[11]新冠病毒持久患者更易患经神疾病。https://www.caipa.com/wp-content/uploads/2021/06/%e6%96%b0%e5%86%a0%e7%97%85%e6%af%92%e6%8c%81%e4%b9%85%e7%97%87%e6%82%a3%e8%80%85%e6%9b%b4%e6%98%93%e6%82%a3%e7%b2%be%e7%a5%9e%e7%96%be%e7%97%85.pdf
[12] Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry. 2021 May;8(5):416-427. doi: 10.1016/S2215-0366(21)00084-5. Epub 2021 Apr 6. PMID: 33836148; PMCID: PMC8023694.
