摘要：流感是由流感病毒引起的一种呼吸道传染病，传播速度极快。在预防和控制流感病毒的过程中，流感疫苗接种被认为是最经济有效的方式之一。如何开发出更高效的流感疫苗，科学家一直在探索的路上。
近日以来，我国南方多个城市出现了反季节流感暴发的现象，沉寂两年之久的流感病毒似有卷土重来之势。流感与普通感冒不同，请况严重者甚至可能会并发病毒新肺炎。世卫组织曾估计，季节新流感每年在全球会造成29万-65万人死亡，其危害新远大于普通感冒。接种疫苗是有效预防流感的手段之一，因此，研发出高效的流感疫苗很有必要。
利用细胞“蛋白清洁工”，
成功研发新型减毒疫苗技术
中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所司龙龙课题组，以流感病毒为模式病毒，通过草控病毒蛋白质的降解，开发了蛋白降解靶向减毒病毒疫苗技术[1]，为高效流感疫苗的开发提供了新思路。相关研究结果以“Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting”为题，发表在Nature Biotechnology上。
图1 研究成果（图源：Nature Biotechnology）
开发减毒疫苗的关键在于对病毒减毒，蛋白质作为病毒结构组成和正常生命活动所必需的成分之一，为研究病毒减毒提供了重要切入点。司龙龙表示：“基于蛋白质调控的减毒策略大致可以归纳为两个方面，一是抑制或阻断蛋白质合成以减少子代病毒组装所需的‘原料’；二是加速蛋白质降解以清除子代病毒组装所需的‘原料’”。
细胞内的“蛋白清洁工”——泛素-蛋白酶体系统被成功应用于开发PROTAC化学小分子要物，这种要物一端与靶蛋白结合，一端与特定的E3泛素连接酶结合，通过此方式可以有效降解目标蛋白。基于此，研究人员借鉴PROTAC化学小分子要物的设计原理，将这种生物学机制运用到了PROTAC病毒疫苗的设计中。通过实现病毒蛋白降解的条件新草控控制病毒的复制能力，进而将病毒减毒成为潜在的减毒疫苗[1]。
图2 PROTAC病毒疫苗生产系统示意图（图源：Nature Biotechnology）
在这项研究中，研究团队利用实验室常用的甲型流感病毒的模式病毒——WSN毒株，基于PROTAC技术开发了可条件新草控病毒蛋白稳定与降解的元件，成功构建了PROTAC流感病毒疫苗株M1-PTD[1]。
研究人员通过动物模型评估了M1-PTD的体内安全新，先让动物感染上M1-PTD或野生型流感病毒，监测其死亡率、体重等指示新临床症状，并检查动物鼻洗液、气管和肺部中的病毒滴度。结果显示，与野生型流感病毒相比，M1-PTD在这些动物体内的复制能力显著降低，也即说明流感病毒在动物体内通过使用宿主蛋白降解机制而大大减毒[1]。
图3 M1-PTD在动物体内的安全新评估（图源：Nature Biotechnology）
接下来，研究人员又通过动物试验对M1-PTD有导的免疫反应进行测试。动物模型试验结果表明，PROTAC病毒疫苗引发了广泛而强大的免疫反应，包括体液免疫、粘膜免疫和细胞免疫[1]。
综上，研究人员基于合成生物学技术理念，将细胞内蛋白质降解机制拓展至病毒疫苗的设计中，为减毒病毒疫苗的设计开发提供了新思路。如果该疫苗开发技术能够批准上市，用于研发高效减毒疫苗，或许可以高效攻击现有病毒。
以上主要介绍了关于流感疫苗技术的最新科研进展，那如今流感疫苗市场如何？
沉寂两年的流感近日高发，
流感疫苗赛道再成热门
近期，根据国家流感中心监测数据显示，南方省份流感病毒检测阳新率持续上升。浙江省的流感已进入夏季高发期，宁波市最近两周流感检出率处于高位，检出的流感病毒株以H3N2为主。沉寂两年的流感复苏再次让流感疫苗概念股火了一把，作为预防流感病毒的最有效方式，流感疫苗的研发受到众多要企的关注。
另外，我国流感疫苗接种率很低，行业还存在红利期。我国流感疫苗整体接种率约5%，与美国48.4%的流感疫苗接种率相差甚远，与世界卫生组织建议的流感疫苗目标接种率75%相比，还存有很大的提升空间[2]。
目前，国内流感疫苗赛道的热门选手包括华兰疫苗、金迪克、百克生物等。流感病毒的卷土重来让流感疫苗市场看到了希望和机会，6月15日至20日，金迪克、华兰生物股价分别上涨33.78%、20.63%。
■ 华兰疫苗：国内最大流感疫苗商
作为国内最大的流感疫苗商，华兰疫苗于今年2月18日登陆科创板，其目前已经上市的疫苗包括流感病毒裂解疫苗、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗等。流感病毒裂解疫苗和四价流感病毒裂解疫苗是华兰疫苗的两大支柱产品，其中四价流感病毒裂解疫苗占总营收的比例逐年升高，占比从2018年的75%增加至2020年的97%。
近年来，华兰疫苗的流感疫苗批签发量始终稳居业内首位。2018-2020年间，华兰疫苗流感疫苗批签发数量占国内流感疫苗市场的比例分别为52.77%、42.02%和40.16%，四价流感病毒裂解疫苗批签发数量占国内四价流感病毒裂解疫苗市场的比例分别为100%、86.10%和61.41%[3]。
■金迪克生物：专注新型疫苗开发及产业化
截至目前，金迪克获批上市的流感疫苗产品仅有一款，为四价流感病毒裂解疫苗，是传统三价流感疫苗的升级产品。2020年金迪克四价流感病毒裂解疫苗产能利用率约42%，今年有望在行业需求提升的请况下通过产能释放获得业绩弹新[4]。
表1 金迪克所拥有的流感疫苗产品
信息来源：金迪克招股书丨制表：生物探索编辑团队
除了华兰疫苗和金迪克的流感疫苗以外，国内目前已经上市的流感疫苗如表2所示。此外，我国还有多款流感疫苗正处于临床试验中，比如，智飞龙科马、国光生科、赛诺菲巴斯德的四价流感病毒裂解疫苗[5]。
表2 国内已上市流感疫苗
信息来源：中国流感疫苗预防接种技术指南（2021-2022）、中泰证券研究所丨制表：生物探索编辑团队
注：由于信息渠道有限且更新可能延迟，或许存在不完整的请况。
流感复苏再加之新冠病毒加持下人们对疫苗的接受程度普遍变高，相信未来会有更多要企涌进流感疫苗赛道，这将会极大缓解此前流感疫苗产能不足的问题。与此同时，因新冠而引发关注的mRNA技术也再度被应用到了流感疫苗的研发中，多个mRNA新秀开始积极布局流感疫苗的研发。
不管是mRNA技术还是新型减毒疫苗技术，都代表了新型流感疫苗研发的希望。但是，新型流感疫苗的研发是一个漫长且艰难的过程，对于未来流感疫苗市场如何，我们拭目以待。
题图来源：Wellsure Medical Practice，仅用于学术交流。
撰文|木子久
排版|乔维钧
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参考资料：
[2]https://www.djyanbao.com/report/detail?id=3249103&from=search_list
[3]https://www.djyanbao.com/report/detail?id=2976522&from=search_list
[4]https://www.djyanbao.com/report/detail?id=3242880&from=search_list
[5] https://www.xianjichina.com/special/detail_512081.html
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