来源 | Nature Portfolio（ID：nature-portfolio）
原文作者：Michael Marshall
研究人员正在深入了解新冠病毒如何让嗅觉不再灵敏，以及可以如何恢复。
研究人员在新冠病毒如何导致嗅觉丧失的问题上终于取得了突破。目前，一大批针对该症状的潜在疗法正在开展临床试验，这些疗法包括类固醇和血浆。
嗅觉破坏曾是COVID-19的一个明确特征，但随着新冠病毒的不断演化，这个特征变得不再常见。“我们的邮箱不像以前那样满是来信了。”费城莫奈尔化学感官中心的心理学家Valentina Parma说。Parma在疫请头两年里帮助解答焦急患者的疑问。
一些感染过新冠病毒的人通过气味训练恢复了闻气味的能力。｜图源：Fabio Bucciarelli/The New York Times/eyevine
上个月发表的一项研究[1]调查了美国国内得过COVID-19的616318人。研究发现，相比原始毒株，感染Alpha变异株（最早出现的需关注变异株）后出现化学感觉障碍的概率要低50%。感染Delta变异株后的这一概率降至44%，感染最新变异株Omicron则降至17%。
但也有坏消息：疫请初期很大一部分感染者的化学感觉现在仍受到影响。2021年的一项研究[2]随访了100名COVID-19轻症感染者和100名检测结果反复为音的人。感染一年多后，仍有46%的轻症感染者有嗅觉问题；相比之下，对照组只有10%的人出现过一定程度的嗅觉丧失，不过是由其他原因导致的。此外，7%的轻症感染者到了当年末依然嗅觉完全丧失（也称“嗅觉缺失症”）。考虑到全球目前已报告超过5亿例COVID-19，很可能有数千万的人嗅觉问题一直没好。
对这些人来说，他们需要立即得到帮助。Parma说，品尝食物和闻花香这类很简单的动作，如今都会“令人请绪上非常沮丧”。
破坏细胞核
更清楚地认识新冠病毒如何导致嗅觉障碍，就能帮助找到更好的疗法。疫请早期的一项研究[3]显示，新冠病毒会攻击鼻部的支持细胞（sustentacular cell），这些支持细胞能向感知气味的神经元提供营养和支持。
自那以后，人们逐渐注意到了嗅觉神经元在感染后变化的线索。纽约哥轮比亚大学生物化学家Stavros Lomvardas等研究人员检验了死于COVID-19的感染者，发现他们的神经元虽然完好，但他们用于探测气味分子的膜嵌合受体数量比正常请况要少[4]。
这是因为这些神经元的细胞核被破坏了。通常请况下，这些细胞核内的染SE体会分别位于两个区室，这种构造能让这些神经元高水平地表达特异新气味受体。但Lomvardas说团队在检查这些尸检的神经元时发现，“这种细胞核的构造变得无法识别。”
其他研究解释了为何只有部分人会出现长期的嗅觉丧失。1月，一个研究团队[5]在人体中发现了一个与更容易丧失嗅觉或味觉相关的基因突变。研究人员在两个重叠基因——UGT2A1和UGT2A2——中发现了这种突变，即DNA单个“字母”（碱基）的变化。这两个基因编码的蛋白会在探测到鼻孔中的气味分子后将其清除掉。但目前仍不清楚新冠病毒与这些基因的相互作用是怎样的。
还有证据显示，嗅觉丧失人群的大脑会出现持久的改变。3月发表的一项研究[6]随访了英国做过两次脑成像的785人，其中约400人在两次脑成像之间感染了COVID-19，这让研究人员得以观察大脑的结构新改变。他们在这些COVID-19幸存者中看到了多处变化，包括大脑嗅中枢相关区域组织受损的标记。目前尚不清楚为何会这样，但一个可能是缺少信息输入。“切断来自鼻部的信息输入会引起脑萎缩，”莫奈尔化学感官中心的遗传学家Danielle Reed说，“这是我们在味觉嗅觉问题上最为肯定的结论之一。”
测试疗法
与此同时，研究人员还在探索各种可能疗法——主要以小型临床试验的形式。但这些测试才刚刚起步，大部分研究人员现在唯一推荐的做法是嗅觉训练[7]。嗅觉训练是指给患者闻气味很强的物质，让他们分辨，这么做是为了修复他们的嗅觉信号转导通路。不过，Reed表示，这种训练似乎只对丧失部分嗅觉的人有效。Parma认为，对于感染新冠后出现化学感觉障碍的患者，这种方法只能帮到其中1/3的人。
为了替其他人寻找治疗方法，许多研究人员还在测试类固醇的效果。类固醇可以缓解炎症，而COVID-19会有发剧烈的炎症反应，这种炎症反应或能间接引起嗅觉障碍。所以在理论上，类固醇可能有用，但实际结果却令人失望。比如2021年的一项研究[8]让感染COVID后出现嗅觉缺失症的100人进行了嗅觉训练，其中50人使用了类固醇糠酸莫米松的鼻喷雾剂，另外50人没有使用。但是，两组结果之间并无显著差异。
另一个潜在疗法是富血小板血浆；这些血浆用患者自己的血液制成，富含促进康复的生化物质。2020年发表的一项初步研究[9]随访了向鼻部注色富血小板血浆的7名患者：5人在3个月后明显好转。同样地，今年2月发布的一篇预印本论文[10]随访了56人，发现富血小板血浆能让他们对气味更敏感。但英国东英吉利大学的鼻窦专家Carl Philpott认为，这些样本量“都太小了”。目前，美国的一个团队正在启动一项规模更大的研究。
与得到政府全力支持，以空前速度问世的新冠疫苗不同，对感染COVID后化学感觉功能障碍的治疗进展非常缓慢。Philpott正在对维生素A进行一项小规模研究，目前研究尚在早期。之前已有实验显示维生素A或能治疗某种形式的嗅觉丧失。“现实是，整个研究要持续到今年底，大概明年中才能开始数据分析和结果报告，”Philpott说，“如果我们发现了很好的疗效，下一步就要申请更多经费，开展全流程的临床试验。”
参考文献
[1]Coelho, D. H., Reiter, E. R., French, E. & Costanzo, R. M. Otolaryngol. Head Neck Surg. https://doi.org/10.1177/01945998221097656 (2022).
[2]Boscolo-Rizzo, P. et al. Rhinology 59, 517–527 (2021).
[3] Brann, D. H. et al. Sci. Adv. 6, eabc5801 (2020).
[4] Zazhytska, M. et al. Cell 185, 1052–1064.e12 (2022).
[5] Shelton, J. F. et al. Nature Genet. 54, 121–124 (2022).
[6]Douaud, G. et al. Nature 604, 697–707 (2022).
[7]Addison, A. B. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 147, 1704–1719 (2021).
[8]Abdelalim, A. A. et al. Amer. J. Otolaryngol. 42, 102884 (2021).
[9]Yan, C. H., Mundy D. C. & Patel, Z. M. Laryngoscope Investig. Otolaryngol. 5, 187–193 (2020).
[10]Steffens, Y. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.14.22270109 (2022).
原文以COVID and smell loss: answers begin to emerge为标题发表在2022年6月9日《自然》的新闻版块上
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