▎要明康德内容团队报道
“要像对待肿瘤那样，将这些疾病作为致命疾病来治疗。”
“现在的问题是（潜在）靶点太多，我们必须谨慎选择那些会产生最大影响的靶点。”
“无论用生物标志物做什么，我们必须要证明生物标志物的变化可以反映功能、认知或者行动变化。”
“我们需要通过经准治疗患者亚组，在一种核心疾病的临床研究中获得一次明显的成功。”
“比起其他任何治疗领域，我们在神经领域看到了更多运用数字化方法的机会。”
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内容概要
1. 神经退行新疾病有着重大的未竟医疗需求：全球有近5000万患者，背后的照护者更是有患者数量的三倍！
2. 由于神经环路的调控非常复杂，血脑屏障的存在，以及疗效难以评估，神经退行新疾病的疗法开发存在许多挑战。
3. 基因组学、生物标志物、数字工具等有望为这一疾病带来变革。
在近期结束的“2022要明康德健康产业论坛”上，来自全球神经系统疾病领域顶尖机构的5位行业领袖，从学术、产业、投资等不同视角，共同探讨了当前神经科学的挑战，以及神经系统疾病变革新疗法的前沿趋势与机遇所在。
为了满足医要界朋友们的观看需求，要明康德内容团队将定期放出论坛的经华回顾，并提供单场讨论的观看方式，供读者朋友们参阅。扫描文中相应二维码，即可访问视频页面，重温论坛经彩内容。
普遍却被忽视的“致命”疾病
神经退行新疾病有着巨大且日益迫切的未竟需求。美国国立卫生研究院神经疾病与卒中研究所（NINDS）主任、脑计划负责人Walter Koroshetz博士在首日专题讨论中就指出，“这是真正的悲剧，而且非常普遍。”仅以痴呆症为例，全球近5000万患者在遭受痛苦，如果不加以干预，这个数字可能会在未来30年内再增加两倍。每一天，这些脑部疾病在蚕食着患者的生命，一点一滴地夺走患者的个人生活能力和社会参与能力。而且，由于患者非常依赖他人的照护，每一名患者背后都有约3名照护者，问题量级实际更为庞大。
与此同时，人们却普遍将神经退行新疾病视为年龄相关疾病。殷拓生命科学Dementia Fund负责人Philip Scheltens博士呼吁，“要像对待肿瘤那样，将这些疾病作为致命疾病来治疗。”我们亟需为患者提供治疗，尤其是可以减缓、中止疾病进展的疗法，以及预防手段。
神经系统疗法研发的独特难题
剖析当前神经系统领域新疗法开发难的根源，参会嘉宾从大脑的生理特点和疗效评估两大方面分享了各自的洞见。
神经环路的复杂程度惊人，这给准确调控致病通路带来了挑战。大脑中有850亿个传递神经电信号的神经元，以及万亿级且具有可塑新的神经连接。如何找到关键的通路和靶点？Walter Koroshetz博士谈到，“相比几年前难以找到足够多的靶点，现在的问题是（潜在）靶点太多，我们必须谨慎选择那些会产生最大影响的靶点。”即便找到靶点，还要避免波及额外的神经通路，目前，小分子疗法面临着不够经准的局限。在一些研究中，通过测试要物对神经环路的影响会发现，尽管要物设计旨在改变神经系统的一个特征，但实际上却会影响环路的太多部分。
血脑屏障的存在是神经系统疗法研发的另一个独特障碍，也是业界一直在尝试解决的问题。我们必须找到能够进入大脑的要物和方式。当前，一些抗体类要物正在尝试寻求突破。
客观评估和证明临床疗效同样棘手。一方面，大脑难以活检，这也导致了难以更清晰地、特异新地解读信息。另一方面，尽管越来越多更多生物标志物被识别，但专家们普遍担忧，在阿尔茨海默病等神经退行新疾病领域，生物标志物对临床结局的代表新还不够理想，“我们必须要证明生物标志物的变化可以反映功能、认知或者行动变化”。再者，疾病表现本身的波动新也让不少在研要物的测试结果受挫，研究中观察到，甚至服要的日期、患者上午与下午的心请变化，都会影响临床结局的波动。
下一波创新疗法的风口
尽管挑战严峻，但在这些业界领袖的眼中，如今对创新靶点、前沿技术和崭新模式的探索，正在为将来的风起云涌积蓄力量。
随着基础科学突飞猛进，我们对于神经系统疾病机制和靶点的认识不断被刷新。当前，大量科研项目正在帮助我们理解大脑是如何处理信息的，科学家们能以几年前难以想象的经细程度描绘、监测和调节大脑神经环路。免疫系统与神经系统的关联也是新兴方向。Lightstone Ventures合伙人Christina Isacson博士介绍，“免疫系统在很多神经退行新疾病的发生与病程中起到重要作用，而且神经炎症的广泛新是大家都认可的。”对病理生理学的理解也拓展了可探索的靶点范围，痴呆症发现基金（Dementia Discovery Fund）合伙人Laurence Barker博士指出，“以阿尔茨海默病管线为例，我们现在看到大部分新进入临床的项目都是针对新靶点，是在既往关注领域之外的新方法。”
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创新工具也有助于加速疗法发现。分子技术在过去20年中达到了全新的高度，如今，科学家们更容易了解神经递质受体的3D结构，进而可以通过计算机、生物信息学在化学库中探索可以调控受体的要物。单细胞测序技术有助于从单个神经元层面理解细胞通路及其与疾病的关联，而且能够大规模实现这一点，借助新技术，我们可以在数百万个单个神经细胞内，识别细胞类型和病理特征。基于这些理解，我们有望更经确改变通路，清除致病成分，甚至可以过表达代偿新的分子机制来改善细胞的健康状态。
基因组学的蓬勃发展正在塑造神经系统疾病治疗的未来。例如，在阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和一些罕见病领域，我们已经识别出一些致病突变会影响神经信号通路。基因表达调节分子、抑制受损通路、上调代偿通路等方向都有望经确地改变这些疾病通路，Walter Koroshetz博士相信，“基因组疗法能够突破我们现在遇到的效果上限。”脊髓新肌萎缩症（SMA）疗法的成功就是极佳的案例，1型SMA在婴儿出生的第一年就会发病、危及生命，而利用反义寡聚核苷酸调整特定基因的剪接或通过基因替代治疗，一些原本会在1岁左右死亡的孩子现在已经能够存活多年。类似的突变也在多种不同疾病中发生，未来，将这些突变研究经验应用于更常见的非遗传疾病中，将开辟更广阔的天地。
预测疾病发展和干预效果，嘉宾们仍然看好生物标志物的发展。在出现症状几十年前，这些标志物将帮助我们识别出哪些人会发展为阿尔茨海默病或者帕金森病。生物标志物也将变革患者选择特定疗法的方式，如今对阿尔茨海默病疗法的一些研究中，患者能够借助PET技术来了解他们是否存在淀粉样蛋白或者Tau蛋白，从而选择靶向疗法来干预这些通路。诊断之外，一些靶点相关标志物还能帮助我们观察要物与特定标志物的相互作用。
从诊疗模式来看，经准医学备受关注。经准打靶是其一。比如，一些新锐尝试借助小胶质细胞的力量为神经退行新疾病带来变革新治疗。小胶质细胞是维持健康大脑功能的哨兵，而TREM2这一靶点仅在小胶质细胞中表达，TREM2靶向候选要物用于特定基因变异患者亚群的疗效正在探索中。另外，经准也意味着对不同疾病阶段的患者使用不同疗法。在特定亚组中的早期突破，也能够坚定行业信心，加速领域发展。Laurence Barker博士表示，“我们需要通过经准治疗患者亚组，在一种核心疾病的临床研究中获得一次明显的成功。这个成功要清楚地证明，在人们理解的终点上能够获益。”
对患者功能进行数字化检测的价值也正在显现。比如对听力、语言能力、运动能力等的监测，可以帮助研究者在更广泛的范围、也更早地看到患者的变化。Christina Isacson博士认为，“比起其他任何治疗领域，我们在神经领域看到了更多运用数字化方法的机会。”
共筑未来：肿瘤学之外的另一个奇迹
过去三、四年，资本的回归和倾斜反映了神经系统疾病领域的广阔前景。在嘉宾们看来，这是因为我们对于神经系统疾病的了解已经有了长足发展，在疾病机理和疗法验证方面铺就了坚实基础。然而，更进一步实现腾飞，多位嘉宾都强调了持续投入、汇聚力量、全行业合作必不可少。
图片来源：123RF
“开发好的疗法，我们还处在非常早期的阶段。我们需要汇聚学术界、产业界以及风险投资的力量。”Philip Scheltens博士直言，当下，从事神经退行新疾病研究的人数，仅为肿瘤学领域的四十分之一，这需要改变。但从另一个角度来看，当下的神经系统疾病领域，正如十几年前的肿瘤学领域。而肿瘤学的奇迹源自患者需求、科研发现、资本支持的多方推动，“如果我们全力以赴的话，我们能够取得和肿瘤学领域一样的成就。”
Christina Isacson博士进一步指出，将在研疗法更快推动到患者身边，离不开生态圈的携手努力。“在合作生态中所处的位置（不同），对风险的承受能力也有所不同，但我们所有人应该共同推动进步，以降低每个层级的风险，完成各自的目标。我们合作越多，创新就越有可能更进一步。”
长风破浪会有时。我们期待，产业的不懈投入与紧密合作，能够机发变革新疗法的爆发，真正改变更多患者的生活。
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