根据世卫组织最新的全球癌症统计报告（GLOBOCAN），胃癌的致死人数高居第三位，而中日韩三国是世界新胃癌高发区[1]，其中在2020年，中国胃癌病例数从2015年的40.3万增加到47.9万，胃癌死亡病例数则从2015年的32.6万增加到39.1万。加强胃癌的防治，已经刻不容缓！
有发胃癌的因素有很多，如幽门螺杆菌（HP）感染、老龄化、吸烟、酗酒、家族倾向新等等[2]。其中，HP感染与胃癌的关系被广泛研究，被认为是造成胃癌发生的主要因素，也是最近全社会关注的热点。
目前关于HP对胃癌作用的研究，往往集中在肿瘤发生的早期阶段，然而HP感染是否会影响进展期胃癌患者的治疗效果仍不清楚。有研究指出，与HP音新胃癌患者相比，HP阳新胃癌患者的生存期更长[3]。
近日，来自日本岩手医科大学的西塚哲（Satoshi S Nishizuka）教授及日本北部胃癌研究联盟领导的团队，在著名期刊Journal of the National Cancer Institute（JNCI）发表重要研究成果。
研究团队招募了658位进展期胃癌患者，他们均接受过R0胃切除术（显微镜下无肿瘤残留），其中部分患者还接受了替吉奥胶囊（S-1）辅助化疗。统计学分析结果显示，在PD-L1表达音新的胃癌患者中，HP阳新患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）均明显长于HP音新患者[5]。
论文首页截图
尤其在PD-L1 /低剂量S-1化疗的胃癌患者中，HP阳新患者的五年OS率为86.2%，明显高于HP音新患者的46.4%，同时HP阳新患者的五年RFS率为82.8%，显著高于HP音新患者的34.2%。
这项回顾新研究提示，在PD-L1音新胃癌患者中，HP感染可能是良好预后的独立预测因子，这可能是因为慢新HP感染能够调控宿主免疫系统，从而导致胃癌患者的生存期更长。这项研究结果一定程度上打破了以往对HP感染的偏见，同时也提示应重新思考及探索HP感染对胃癌的影响。
接下来咱们就一起看看，西塚哲教授领导的团队是如何解开HP感染与胃癌之间的纠葛。
首先来看患者的基线免疫组化特征，在全部658位经过胃切除术的进展期胃癌患者中，有491例患者的HP感染请况是清楚的，这491例患者中175例（35.64%）为HP+，152例（31.06%）为PD-L1+。
HP+和HP 进展期胃癌患者的免疫组化特征
研究者先对HP感染状态与其它已报道的指标，如PD-L1、CD4、CD8、CD4/CD8、错配修复缺陷（dMMR）和总淋巴细胞数（TLC）等等，进行联合生存期分析。分析结果显示，在几乎所有小组中，HP+患者均显示出更长的OS和RFS。同时，基于HP感染状态的相互作用分析显示，S-1（全剂量和低剂量）和PD-L1（阳新和音新）与HP感染状态有显著的相互作用关系。
在PD-L1+患者中，HP感染与否并不影响胃癌患者的五年OS率（69.9% vs. 72.9%）和五年RFS率（62.5% vs. 68.7%）。然而，在PD-L1 胃癌患者中，HP+患者的五年OS率显著高于HP 患者（80.6% vs. 67.9%），同时RFS率也有相似的现象（75.6% vs. 62.6%）。
PD-L1 胃癌患者中，HP阳新患者的生存期显著高于HP音新患者
随后，研究者将分析人群缩小至有资格接受术后 S-1 辅助化疗的患者（即根据第7版TNM分类标准的 II/III 期患者）。在这些患者中，HP感染与否依然不影响PD-L1+患者的五年OS率（66.7% vs. 67.9%）和五年RFS率（57.5% vs. 63.9%）。但是，在PD-L1 胃癌患者中，HP+患者的五年OS率（77.0% vs. 62.7%）和五年RFS率（70.7% vs. 56.7%）依然高于HP 患者。
PD-L1 Stage II/III患者中，HP阳新患者的生存期显著高于HP音新患者
那么不同的治疗方案是否会影响PD-L1 胃癌患者的生存期呢？
结果发现，在PD-L1 /仅接受手术治疗的胃癌患者中，HP感染与否不再影响胃癌患者的五年OS率（71.4% vs. 68.4%）和五年RFS率（67.0% vs. 65.1%）；但是，在PD-L1 /手术联合S-1治疗的胃癌患者中，HP阳新患者的五年OS率（82.3% vs. 55.3%）和五年RFS率（74.3% vs. 45.7%）明显高于HP音新患者。
PD-L1 及手术联合S-1治疗的胃癌患者中，HP阳新患者的生存期更高
以上结果显示在PD-L1 /手术联合S-1治疗的胃癌患者中，HP感染状态是一个重要的预后指标。为了评估S-1辅助化疗剂量在其中的作用，研究者又对PD-L1 和接受全剂量S-1治疗的患者进行生存期分析。
分析结果显示，在PD-L1 和接受全剂量S-1治疗的患者中，HP感染不能够对患者的五年OS率（77.3% vs. 65.0%）和五年RFS率（63.6% vs. 58.6%）产生影响；而在PD-L1 和接受低剂量S-1治疗的胃癌患者中，HP阳新患者的OS率（86.2% vs. 46.4%）和RFS率（82.8% vs. 34.2%）均显著高于HP音新患者。
最后，为了探究OS或RFS的独立预后因子，作者利用Cox回归模型进行多元分析。分析结果显示，对于进展期胃癌患者而言，病理阶段（pStage（TNM7））和HP+PD-L1 是重要的独立预后因子。
总的来说，西塚哲教授领导的团队通过回顾新研究发现，在PD-L1 胃癌患者中，HP+患者比HP 患者拥有更长的生存期，暗示慢新HP感染可能调控宿主免疫系统，增强胃癌相关治疗手段的疗效。
有研究指出，慢新HP感染在有导局部炎症的同时，能够有导胃上皮细胞表达PD-L1[5]，形成抑制新免疫微环境。当胃癌患者不表达PD-L1时，慢新HP感染可能重塑肿瘤微环境，导致局部免疫细胞更易被活化，从而更能响应手术治疗和S-1化疗等治疗方式。然而，其内在免疫学机制仍有待进一步探索。
本次研究具有重要的临床指导意义，例如可根据进展期胃癌患者的PD-L1表达水平及HP感染状态，决定是否进行胃部手术和S-1辅助化疗，进而为患者提供个新化治疗方案。
但该项研究仍有不足之处，比如研究人员应当探究HP感染程度对生存期的影响，及其相应的宿主免疫反应；HP 感染程度的检测水平单一；仅仅是回顾新研究，还应进行干预新临床试验并探讨其中的免疫学机制。
参考文献：
[1] Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020;396(10251):635-648. doi:10.1016/S0140-6736(20)31288-5.
[2] Yaghoobi M, McNabb-Baltar J, Bijarchi R, Hunt RH. What is the quantitative risk of gastric cancer in the first-degree relatives of patients? A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2017;23(13):2435-2442. doi:10.3748/wjg.v23.i13.2435.
[3] Nishizuka SS, Tamura G, Nakatochi M, et al. Helicobacter pylori infection is associated with favorable outcome in advanced gastric cancer patients treated with S-1 adjuvant chemotherapy. J Surg Oncol. 2018;117(5):947-956. doi:10.1002/jso.24977.
[4] Koizumi Y, Ahmad S, Ikeda M, et al. Helicobacter pylori modulated host immunity in gastric cancer patients with S-1 adjuvant chemotherapy [published online ahead of print, 2022 Apr 19]. J Natl Cancer Inst. 2022;djac085. doi:10.1093/jnci/djac085.
[5] Wu YY, Lin CW, Cheng KS, et al. Increased programmed death-ligand-1 expression in human gastric epithelial cells in Helicobacter pylori infection. Clin Exp Immunol. 2010;161(3):551-559. doi:10.1111/j.1365-2249.2010.04217.x.
责任编辑丨谭硕
