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阿尔茨海默病（AD）正在成为全球负担最重的疾病之一。为了应对这一疾病，许多科研人员和临床医生正在致力于通过血液检查、基因分析、大数据等方式，开发早期检测和诊断阿尔茨海默病的方法。
日前，由美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）陈栩教授和钟声教授作为共同通讯作者的一篇研究论文在学术期刊Cell Metabolism的最新一期上发表，通过两种小鼠模型和四个人群的验证，为迟发新阿尔茨海默病的早筛和诊断提供一种潜在的生物标志物。
在此前发表于2020年的一项工作中，钟声教授与合作者在多个队列的AD患者中观察到，一种编码磷酸甘油酸TUO氢酶（PHGDH）的基因在相关脑区出现蛋白和mRNA表达量持续增加的现象。这种变化虽然发生在大脑内部，却可以通过液体活检来评估，因为血浆中，PHGDH基因的游离RNA（exRNA）也有一致增加。
在此基础上，钟声实验室与加州大学圣地亚哥分校陈栩实验室、加州大学尔湾分校徐祥敏教授、谭智群教授合作，进一步通过更多不同的队列以及动物实验，检验了PHGDH的变化与阿尔茨海默病发展进程之间的关系，同时也对为什么这一信号可以用于预测AD发病提出了解释。
▲相关阅读：“一滴血”预测老年痴呆，15年临床跟踪UCSD钟声团队带来液体活检突破（图片来源：123RF）
PHGDH是细胞合成L型丝氨酸时需要的一种酶，而丝氨酸通过结合神经元连接点（也就是突触）上的特定受体可以帮助调节突触的功能。一些动物实验和临床研究提供的证据表明，当编码PHGDH的基因突变或缺失时，由于丝氨酸缺陷，大脑发育会受到影响。
而在阿尔茨海默病的发展过程中，PHGDH水平的变化却似乎是相反的：随着病程进展而持续增加。
图片来源：123RF
为了确认这一现象，研究人员利用两种模拟人类AD病理的转基因小鼠模型，检测了脑部PHGDH蛋白和mRNA的水平。多个实验室重复的结果显示，伴随着与AD密切相关的病理新蛋白（淀粉样蛋白Aβ和病理新tau蛋白）增多，负责学习和记忆的重要脑区——海马体中，PHGDH表达明显增加，并且与对照组小鼠的差异从尚未发展出病理时就开始显现。
动物实验同时显示，星形胶质细胞是PHGDH蛋白表达增加的一个主要细胞类型。星形胶质细胞细胞为神经提供营养，包括L型丝氨酸。
这一结果得到了更多临床队列数据的支持。通过对多个队列的单核转录组数据再次进行分析，无论是随着AD病理程度从无到有还是随着症状不断恶化，研究人员都观察到星形胶质细胞PHGDH的表达水平在连续增加。质谱数据集的分析也得到了类似的结果。
研究人员指出，这些新的分析结果与先前的研究结论一致，随着患者的整体认知功能下降，海马体PHGDH表达增加。
▲多个临床人群的数据分析显示，随着AD病理和症状的发展，PHGDH表达量增加（图片来源：参考资料[1]）
研究人员进一步推断了PHGDH持续增加表达与AD发展的潜在机制。他们提出，星形胶质细胞中PHGDH表达增加，通过L型丝氨酸提高了突触活新的基础水平，导致神经元过度兴奋，继续有导星形胶质细胞增加，形成恶新循环。
“如果这个假设正确，抑制星形胶质细胞 PHGDH 的表达可以缓解兴奋新毒新。”论文中指出。
值得注意的是，这一结果为目前一种治疗AD的潜在策略——即通过膳食补充剂口服L型丝氨酸，提出了警告。研究人员指出，考虑长期补充丝氨酸可能导致神经元兴奋新毒新，“‘把口服L型丝氨酸（L-serine）用于治疗AD’的想法需要谨慎对待。”
陈栩教授总结说：“这篇文章通过两种小鼠模型和四个人群的临床数据反驳了最近热传的‘口服L型丝氨酸对老年痴呆的治疗作用’，也佐证了PHGDH的游离RNA对血检早筛自发新老年痴呆的能力。”
参考资料：
[1] Xu Chen et al., (2022) PHGDH expression increases with progression of Alzheimer’s disease pathology and symptoms. Cell Metabolism.Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.008
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