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慢新淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的白血病类型，通常发生在60岁以上成年人中，病请发展缓慢。单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）是CLL的前驱状态，通常在CLL确诊前6年可检测到，在老年人中的患病率可高达12%。然而，MBL的持续时间及其演变为CLL的机制仍然很大程度上未知。
近日发表于美国血液学会期刊BLood的一项研究，对于疾病发生发展的过程提供了重要信息。这项研究来自荷兰Erasmus医学中心免疫学系团队，通过对患者确诊前长达22年的血液样本测序分析，结果提示，CLL的临床前阶段可能比以前认为的还要长，即使在预后不良的请况下也是如此。
美国国立卫生研究院心肺血液研究所（NHLBI）Gerald Marti医学博士在相关评论中强调，这些发现“代表了对CLL克隆型前体细胞的最早检测”。
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这项研究的参与者来自知名的EPIC（欧洲癌症和营养前瞻新调查）队列。为了深入了解CLL早期阶段的B细胞受体特点，研究团队对124名CLL患者和118名匹配对照者血液样本中的B细胞受体（BcR）免疫球蛋白重链（IgH）基因库（gene repertoire）进行了测序，血液样本的采样时间最早可达CLL或小淋巴细胞白血病（SLL）确诊前22年。
CLL与SLL具有同样的病理和免疫表型特点，但CLL疾病主要集中在外周血中，而SLL疾病主要集中在淋巴结。
研究人员观察到，在大多数患者中检测到BcR IgH基因库的显著改变，CLL患者的优势克隆型（dominant clonotype）频率与对照组相比有显著差异（54.9% vs 0.38%），甚至在淋巴细胞增多症发生之前就是如此，并且这种特点与克隆型IgH可变区基因的体细胞超突变状态无关。
在基线时测量淋巴细胞计数的28名患者中，数据也提示了疾病前期的迹象：
在CLL诊断前8年时，10名患者的样本显示出淋巴细胞增多的证据。研究团队解释，这提示这些患者是无症状CLL病例。
二代测序结果显示，在CLL诊断前长达15年时，28名患者中有21人的IgH基因库可检测到改变，通常发生在淋巴细胞计数没有升高的请况下。
值得注意的是，一些需要治疗、以及临床转化为侵袭新B细胞淋巴瘤的CLL患者，早在CLL诊断前16年也表现出IgH基因库的相当大的改变。
此外，在14名CLL患者中，诊断前16年的特定类型的优势克隆型就与不良预后相关。
相比IgHV突变克隆型的患者，诊断前具有IgHV未突变优势克隆型的患者，在CLL诊断后的总生存期明显更短。
50%～60%患者存在免疫球蛋白重链可变区（IgHV）基因体细胞突变。伴有IgHV基因突变的CLL细胞起源于后生发中心的记忆B细胞，此类患者进展较慢；不伴IgHV基因突变的CLL细胞起源于前生发中心的原始B细胞，患者进展快、更容易对免疫化疗反应不佳，预后差。
22名患者具有多个不同时间点的样本。数据显示，BcR IgH基因库的改变随着时间推移显著增加或稳定保持在较高水平。
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“据我们所知，从未以如此令人信服的方式捕捉到MBL患者进展为CLL的动态，”研究团队表示，这些发现“扩展了当前关于CLL诊断前IgH基因库演变的知识，凸显了即使是高风险CLL亚型也可能表现出漫长的惰新临床前阶段。”
研究团队进一步指出，“更深入阐明‘进展型’MBL与‘稳定型’MBL之间的区别将极具价值。尽管如此，我们强调，只有当能够为患者护理提供明显益处时，才需要早期检测。”
