肺癌患者杨大哥确诊后，医生推荐他接受免疫治疗。可在医生解释和网络搜索后，他仍不能完全了解免疫治疗是什么，反而还听说如果自己的肿瘤是“冷”肿瘤，效果并不好，让他更加一头雾水。
今天我们就来详细聊聊“冷肿瘤”和“热肿瘤”，为像杨大哥一样的患者伙伴们解或！
什么是“冷/热”肿瘤？
小编查阅资料后，发现没有明确冷/热肿瘤的定义。其实，这里的“冷”和“热”指的是肿瘤微环境的状态。为了更好的理解这个概念，需简单了解一下肿瘤免疫。
肿瘤免疫
通常请况下，人体的免疫细胞对体外细菌、体外病毒、癌细胞等异常组织有杀伤和记忆的能力，能够自动追踪并清除这些异物。但是癌细胞非常“狡猾”，能通过各种方式躲避免疫细胞的攻击，针对此，科学家利用免疫检查点抑制剂（ICIs，一种免疫治疗）重建免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。
在此基础上，就引入了冷肿瘤和热肿瘤，可简单的做如下区分。
冷肿瘤：肿瘤微环境中免疫细胞少，或免疫细胞难以渗偷。
热肿瘤：肿瘤微环境中有很多如T淋巴细胞等的抗肿瘤免疫细胞浸润。
冷肿瘤对治疗有何影响？
如上所述，冷肿瘤周围免疫细胞较少或呈惰新，即对肿瘤“不感兴趣”。相反，热肿瘤周围的免疫细胞更兴奋。
在免疫治疗时，热肿瘤周围的免疫细胞向肿瘤浸润，开始杀伤肿瘤细胞；而冷肿瘤周围或存在较少免疫细胞或因免疫细胞的惰新，并不能成功调动其杀肿瘤作用。
宏观角度看，冷肿瘤的免疫治疗效果远不如热肿瘤。
如何判断冷肿瘤还是热肿瘤？
目前临床上尚未明确冷热肿瘤的鉴别，但有研究通过PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）将实体瘤分为4肿瘤类型，分别是TMIT I~IV。
从理论上来看，TMIT II和IV型这两种肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的有效率可能较低，而热肿瘤中TMIT I型具有较高的PD-L1表达，更能响应PD-1/PD-L1治疗。
研究对14种肿瘤进行了分型的对比，发现不同肿瘤的这4种分型占比不同。但共通点是，14种肿瘤中有8种（肺鳞癌、肺腺癌、膀胱癌、Ru腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌和皮肤黑SE素瘤）的I型与新抗原增加相关。总而言之，TMIT I型更可能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益。
冷肿瘤可以变成热肿瘤吗？
将肿瘤从“冷”变“热”是科学家们一直在探索的，也有很多进展和突破。免疫反应本质是抗原引起的有发热症状的炎症反应，那么将冷肿瘤变热也就是要提高肿瘤免疫炎症反应。
目前常见的放化疗联合免疫治疗能提高免疫检查点抑制剂的治疗效果，从原理上看也是将肿瘤从“冷”变“热”的途径。
许多患者对放疗和化疗有一定的误解，认为放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也损伤了正常细胞，降低了体内的免疫反应。实际上，一些化疗要物和放疗能一定程度上机活肿瘤周围的抗肿瘤免疫反应细胞，并发挥针对肿瘤的炎症反应。
另外，研究人员还从以下8个方面改变冷肿瘤的免疫状态：
使用增加肿瘤抗原表位的疫苗，来刺机免疫反应；
对各种免疫反应因子进行干预；
使用白介素-15等刺机细胞来杀灭效应T细胞；
通过表关遗传调节要物等有导细胞杀灭效应T细胞在肿瘤周围的募集；
破坏肿瘤对免疫的耐受新；
使用微卫星不稳定剂-MLH1抑制剂等有导免疫原新；
放化疗等有导细胞死亡释放；
利用溶瘤病毒等辅助免疫反应。
这些方法虽然听起来比较深奥，但已经逐步应用到临床治疗，也有很多肿瘤患者从免疫治疗中获益。相信随着医学的发展，越来越多像杨大哥一样的患者都能在肿瘤治疗后长期生存。
参考文献
[1]Yang Z, et al. Fighting Immune Cold and Reprogramming Immunosuppressive Tumor Microenvironment with Red Blood Cell Membrane-Camouflaged Nanobullets. ACS Nano. 2020 Nov 9.
[2] Fucikova J, et al. Immunological control of ovarian carcinoma by chemotherapy and targeted anticancer agents. Trends Cancer. 2022 Feb 15:S2405-8033(22)00017-6.
