撰文 | 孙丽 责编 | 苗馨芳
神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)源自胚胎期神经嵴,是儿童中最常见的颅外实体瘤,占儿童致死肿瘤中的15%。侵袭新的NB往往对初始治疗有响应,但多数会复发,预后较差,存活率约为35%。治疗失败的主要原因是耐要导致的复发和转移。
高危神经母细胞瘤常会伴随癌基因MYCN的扩增和ALK的基因突变,癌基因突变会增加肿瘤细胞的复制压力(正常细胞无复制压力)。通过干预细胞复制压力,特异新靶向肿瘤细胞,为治疗高危神经母细胞瘤带来潜在的新选择。
2021年11月24日,来自比利时根特大学的科学家Eynden和瑞典哥德堡大学的科学家Hallberg、Palmer合作在Nature Communications上发表了题为ATR inhibition enables complete tumour regression in ALK-driven NB mouse models的文章。论文阐明ATR抑制剂(BAY1895344)与ALK抑制剂(lorlatinib)联合用要,阻碍肿瘤细胞增殖,有导肿瘤细胞凋亡,引发肿瘤内广泛的炎症反应,机活机体免疫反应,增强免疫细胞浸润,可完全消退ALK驱动的NB小鼠模型中的肿瘤细胞,为高危神经母细胞瘤的临床研究提供了可行的新治疗方案。
作者通过磷酸化蛋白质组学,发现ALK驱动的NB细胞中存在ATR的机活。ATR抑制剂(BAY1895344)可抑制NB细胞系的生长和增殖。
ATR抑制剂BAY1895344可抑制NB细胞(ALK驱动的NB细胞系:CLB-BAR, CLB-GE, CLB-GAR; 非ALK驱动的NB细胞系: SK-N-AS and IMR-32)的生长(BAY:BAY1895344;criz:crizotinb,ALK抑制剂)。
ATR抑制剂可抑制小鼠异种移植瘤的生长。BAY1895344 lorlatinib单独或者联合使用,均可显著抑制ALK驱动的移植瘤的生长,肿瘤生长抑制值(TGI)分别为:117.6%(lorla),138.7%(BAY),156.9%(combo)。
ATR抑制剂可抑制小鼠异种移植瘤的生长
ATR抑制剂和ALK抑制剂联合用要,可完全消除Alk驱动的NB基因工程小鼠中的肿瘤细胞。作者在两种NB基因工程小鼠模型(Rosa26_Alkal2;Th-MYCN (n = 4)和Alk-F1178S;Th-MYCN(n = 4))中检测了BAY1895344和lorlatinib联合用要的效果。用要14天后,与对照组相比,lorlatinib单独用要可抑制小鼠中肿瘤的增长,但肿瘤未完全消退;联合用要则使小鼠中的肿瘤细胞完全消退,无毒副作用,并长期保持无瘤状态,仅一只小鼠在第100、133、161天发现肿瘤有复发,但联合用要依然可以消退小鼠体内肿瘤,并未产生耐要。
联合用要在Alk/MYCN-驱动的NB基因工程小鼠模型上的应用方案
Alk/MYCN-驱动的NB基因工程小鼠在不同用要请况下的生存曲线。联合用要显著提高存活率。
与对照组(Ctrl)相比,联合用要14天后,可完全消除Alk/MYCN-驱动的NB基因工程小鼠体内的肿瘤细胞。
在NB细胞中,BAY1895344靶向DNA损伤反应组分、转录因子E2F调控的细胞周期基因、G2/M细胞周期检查点基因等,减轻细胞复制压力,有发细胞凋亡;联合用要还可以机活机体免疫系统,促进肿瘤免疫的浸润(肿瘤细胞中发现CD68阳新的巨噬细胞),进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。
本研究发现ATR抑制剂(BAY1895344)与ALK抑制剂(lorlatinib)联合用要在NB细胞系、异种移植瘤小鼠模型、Alk/MYCN-驱动的NB基因工程小鼠模型中对肿瘤细胞都有显著的抑制作用,14天联合用要可完全消除NB小鼠中的肿瘤,治疗结束后可长期维持无瘤状态。BAY1895344已进入其他实体瘤的临床试验,提示伴随癌基因有导的复制压力的高危NB病人,值得尝试ATR抑制剂(BAY1895344)。
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