公元221年，刘备在成都称帝，国号汉，称帝以后的刘备为给关羽报仇雪恨，亲率四万经锐讨伐东吴，夺取峡口进入东吴国境，在巫地击败吴将李异等人，占据秭归。为防止曹魏袭击，刘备派遣黄权率军镇守江北侦测魏军动向，又派遣黄权出使武陵，争取当地蛮族助战，武陵蛮族首领沙摩柯率领一万余蛮兵加入蜀汉大军。孙权派遣使者求和，被刘备拒绝，于是孙权求和于魏国，受封吴王，任命陆逊为大都督，率领五万大军奔赴前线。
陆逊采用了避其锋芒的战略，一路撤退到夷陵、猇亭一带，吴军据险而守，刘备寸步难行。为有陆逊迎战，刘备遣张南围攻夷道，意图围点打援，但陆逊依然坚守，不救夷道。刘备派人于阵前嘲讽陆逊，然而任凭蜀军如何谩骂，陆逊都不为所动。刘备又遣吴班率领数千人作为有饵，于山谷埋伏人马，直待陆逊袭击吴班，伏兵就会出来与吴班配合歼灭陆逊，然而陆逊亦不为所动，依旧坚守不出。刘备孤军深入，力求速战速决，但是陆逊的坚守战略是的夷陵之战陷入持久战，再加上天气越来越热，蜀汉将士又多为益州人，不服水土多有中暑。
正所谓哀兵必胜，蜀汉军队之所以能够节节胜利深入吴境数百里，是因为关羽、张飞身死给他们带来的悲愤，蜀汉将士无不想把孙权挫骨扬灰，为关羽、张飞报仇，这悲愤转化为强大的士气，大大提高了蜀汉军队的战斗力。人心思归，随着时间一天一天过去，蜀军被陆逊挡在夷陵一代寸步难行，士气大大降低，早已经没有了刚刚开始出征时的斗志与锐气。（这招十多年后被司马懿学过去用来对付诸葛亮了）为了保证蜀汉将士基本的物资供应，来自成都的军用物资必须源源不断的从成都运输到前线，失去荆州后的蜀汉本来就已经国力衰微，哪里维护得了持久战呢？
对于刘备而言，每拖延一天，他承受的内外压力越大，而陆逊却拥有本土作战的优势，不用担心补给问题，又占据地形优势，吴军将士士气不减反增，此消彼长下，刘备军队疲惫不堪，陆逊军队却以逸待劳，这时候如果真的要决战，刘备的胜算其实更低。
这时候面对陆逊的死守战术，刘备伐吴已经很难成功了，他如果此时知难而退，率军撤退尚且能够保存实力，但刘备并不甘心劳师远征却未达成战略目的就撤退，内心高傲的他也不甘心会被一个名不见经传的陆逊挡住而撤退，此时已经失去了理智，他心里想的只有一个：消灭东吴，为关羽报仇。但是蜀汉将士士气低落，整天一副无经打采的样子，再强行进攻也不是办法，进不得进，撤不愿撤，刘备该怎么办呢？
之后他竟让水军放弃舟船与陆军汇合，将兵营部署在深山密林之间，想着反正陆逊也不会主动出击，先休养一段时间，等到暑季过去，到了秋高气爽的季节再对夷陵发起进攻。他没想到是，在山间虽然可以避暑，一旦遇到大火，后果不堪设想，这是蜀军失败的开始。
陆逊抓住机会，以火攻之计对付刘备，最终刘备与沙摩柯的五万联军，几乎全军覆没，沙摩柯、张南、冯习等人全都战死，马良也死于乱军之中，黄权被迫投降曹魏，刘备退守白帝城，仅以身免。
夷陵之战使得蜀汉经锐全军覆没，是继荆州失守以后又一次的重创，从此以后蜀汉国力仅为魏国的1/6，东吴的1/2。这就是诸葛亮说的“天下三分，益州疲弊”。
