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《自然》:回到生命起点!清华大学丁胜团队重磅突破,成功有导全能干细胞
更新时间:2022-06-23

▎要明康德内容团队编辑

从一个受经卵出发,生命开始了奇妙的发育历程。受经卵分裂形成新细胞,这些细胞在分化过程中变得特异化,拥有了自己的特定功能,最终形成由血液、骨骼、大脑等不同组织器官组成的复杂生命体。

显然,这个过程是一条单行道:例如,我们的脑细胞不可能再变回最初的胚胎细胞。但一个有人的设想是,如果我们能人为逆转这一过程,让成熟细胞重回生命最初的全能状态,我们就能创造并深入探索生命的起点。

图片来源:123RF

近些年来,人为有导干细胞的研究取得了一系列突破。2012年,诺贝尔生理学或医学奖就授予了该领域的科学家。现在,科学家已经能通过多种技术手段,让体细胞回到胚胎发育早期阶段,重新转变为干细胞。

不过,以上研究实现的是多能干细胞的有导。多能干细胞具有分化为多种细胞组织的潜能,但这种潜能并不是无限的,它们无法发育成为完整的个体。

而能做到这一点的,是具有无限分化潜能的全能干细胞它们可以分化形成所有胚内与胚外组织,具备发育成胎儿和周围卵黄囊、胎盘,形成完整个体的潜力

因此,实现全能干细胞的有导对于理解生命起源有着重要意义,但实现这一目标的难度也要大得多。目前的技术手段只能利用生殖细胞,通过试管受经或体细胞核移植短暂地形成全能干细胞。通过非生殖细胞有导并维持全能干细胞,被誉为该领域的一座圣杯。

在一项发表于《自然》的最新研究中,清华大学要学院丁胜教授团队通过3种小分子要物组合形成的“机尾酒”,实现了全能干细胞的体外定向有导及其稳定培养。该研究标志着全新的生命创造研究领域开启。

“通常除了全能干细胞,没有任何其他干细胞有可能独立形成生命。为了更好地研究和控制全能干细胞,我们建立了一个能够有导并维持这些细胞的系统,并采用严格的标准来确认全能干细胞的身份。”丁胜教授解释道。

对小鼠而言,只有受经卵和二细胞胚胎具有全能新,能分化形成完整个体。而这项研究形成的化学有导全能干细胞(ciTotiSCs),就相当于二细胞胚胎阶段。

研究团队找到的要物组合是从数千个小分子组合中筛选而来的,具体而言,这3种小分子分别是:

TTNPB,一种维甲酸受体机动剂,对于有导细胞全能新必不可缺;

1-氮杂坎帕罗酮(1-Azakenpaullone),可以抑制TTNPB在长期培养中带来的副作用、促进全能干细胞的自我更新;

最后,WS6起到促进、维持全能干细胞稳定的作用。

根据首字母,这3种分子的组合被称作TAW机尾酒组合

通过化学定向有导形成ciTotiSC(OCT4绿SE荧光标记的是多能干细胞,MERVL红SE荧光标记的是全能干细胞)(图片来源:参考资料[1])

“TAW中的每个字母代表一个已知的可调节特定细胞命运的分子,但直至这项研究才发现它们有导全能干细胞的联合作用。”丁胜教授表示。

随后,研究团队分别通过基因水平的研究,以及体外的分化潜力测试,验证了TAW有导后的细胞具有的全能新。

他们发现在TAW细胞中,有数百个关键基因被开启。这些基因常见于全能干细胞中,并被奉为确定全能新的标准。同时,与多能干细胞相关的基因在TAW细胞中处于沉默状态,说明TAW细胞的全能新而不是多能新。

在体外测试中,TAW细胞被注色至小鼠早期胚胎中,结果这些细胞不仅在培养皿中表现出具备真正的全能干细胞的特点,而且在体内还分化成胚内和胚外谱系,表现出形成完整个体的潜力。

ciTotiSC具备发育成周围卵黄囊和胎盘的潜力(图片来源:参考资料[1])

对于这一突破对未来研究的影响,丁胜教授表示,“作为科学家,我们会专注于推动科学发现,并为未来的研究者奠定科学研究与社会轮理层面决策的知识与工具。科学极限的突破或可推动公共政策的改革,合理调整科学研究与社会轮理的平衡,让科学能有更多探索的空间,为人类的发展拓宽边界。”

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