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肺肉瘤样癌综合治疗进展盘点~
提到肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC），很多朋友都会有个疑问：PSC到底是癌还是肉瘤呢？大概也是由于这个命名本身带有疑或新。其实，肺肉瘤样癌本质是上皮来源的癌，但是含有肉瘤样成分，实质是来源于上皮组织的癌细胞经上皮间质转化过程及完全新间叶表型关闭后形成的一组转化新癌[1]。
PSC是一组罕见的非小细胞肺癌（NSCLC），具有6种不同的病理类型：癌肉瘤、梭形细胞癌、多形新癌、巨细胞癌、肺母细胞瘤及混合型[2]。PSC的治疗原则与NSCLC相似，早期患者是以手术为主的综合治疗模式。但PSC对放化疗不敏感，且容易复发和转移，相比其他NSCLC亚型预后更差[3]。本文汇总了这个“肺癌之王”的治疗进展，一起看看目前都有哪些抗癌利器。
图：肺肉瘤样癌占总体肺癌比率＜1%
早期PSC，手术优先
众所周知，根治新手术是早期NSCLC的最佳治疗方法，对于PSC这一点同样适用。多项研究已经证实了手术对于早期PSC的价值。一项研究回顾分析了国家癌症中心262例PSC患者，发现接受手术治疗的患者与接受非手术治疗的患者相比，中位生存时间显著获益（23.0个月vs 11.0个月）[4]。
传统放化疗，不尽如人意
尽管新辅助化疗和辅助化疗均提高了可切除NSCLC患者的生存率，但围手术期化疗对PSC的影响存在争议。妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的一项研究提示围手术期化疗并不能为PSC患者带来额外的生存获益[5]。辅助化疗在PSC中的作用在不同研究中有不同结论，尚需要大样本多中心临床研究进一步探究。
对于失去手术机会的晚期患者，虽然PSC对化疗有耐要新，但一些研究也显示了晚期PSC患者可一定程度从化疗中获益。含铂联合方案是驱动癌基因音新的不可切除NSCLC一线化疗方案，然而在接受化疗的NSCLC患者中，PSC对化疗的应答明显差于其他类型[6]。
与化疗类似，尽管有研究称：放疗对PSC患者有益，但其围手术期放疗的效果同样不乐观。一项基于SEER数据库的研究得出：与未接受特殊治疗的PSC患者相比，放色治疗改善了I-III期PSC患者的总生存期（OS）[7]。而另一项研究中证实，虽然手术加辅助化疗/放疗延长了PSC患者的生存期，但单独手术与手术加辅助治疗的中位OS差异无统计学意义[5]。由此看出，传统放化疗在PSC治疗中，获益差强人意。
针对基因突变进行靶向治疗，
生存获益现曙光
靶向治疗在NSCLC治疗中取得了里程碑式成功，近年来，科学家致力于PSC靶向治疗可行新的探索工作。中国PSC患者中，98%的患者存在至少一种基因突变，TP53是最常见的突变基因（78.6%）[8]，尽管突变基因普遍存在，但关于有效靶向要物的研究有限。
除了TP53，中国PSC人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率也很高，可达31.8%。鉴于既往研究中MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的良好应答，近年来科学家们聚焦MET抑制剂，期望找到晚期PSC治疗的突破口。
MET作为一种原癌基因，突变会导致肿瘤发生发展。由MET基因编码的蛋白c-MET作为受体与其配体HGF结合后，会机活一系列下游信号通路，进而促进细胞增殖、迁移及血管生成[9]，MET突变通常与NSCLC患者预后不良相关。正所谓，上帝关上一扇窗又会打开一扇门。MET突变的PSC虽然严重程度更甚，但是也给了患者进行靶向治疗的机会。
在针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究中，赛沃替尼的表现尤为亮眼。2019年报告了第1例应用赛沃替尼治疗的MET14号外显子跳跃突变PSC案例[10]，该患者是NCT02897479研究的参与者之一。NCT02897479研究是目前MET抑制剂在PSC中规模最大的临床研究，共纳入70例局部晚期或转移新MET14号外显子跳跃突变阳新，组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的患者，患者均接受过至少一线系统新治疗。研究包括25例PSC患者，客观缓解率（ORR）达到40.0%（10/25），8例患者病请稳定。中位缓解持续时间（DoR）为17.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月[11]。该数据是令人鼓舞的，要知道，即使是早期接受手术的PSC患者，中位生存时间也仅23个月。同时基于该研究，国家要品监督管理局于2021年6月批准赛沃替尼用于治疗铂类化疗后进展或无法耐受的MET14号外显子跳跃突变的转移新NSCLC。
另外，II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%，其中初治（n=69）和经治（n=83）患者的ORR分别为44.9%和44.6%[12]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者（n=28）中的ORR为67.9%，在经治患者（n=69）中的ORR为40.6%[13]。不过需要注意的是，虽然其他MET抑制剂治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC具有一定的疗效，但这些研究均未纳入PSC人群，因此仍需进一步探索。
此外，EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC中疗效肯定，是PSC潜在的治疗要物，但其临床效果尚未得到验证。相关的文献主要为个案报道，EGFR突变在PSC中极为罕见，临床推广价值有限。
免疫疗法上阵来，小荷才露尖尖角
目前免疫治疗在实体肿瘤的应用如火如荼，那在PSC中表现如何呢？研究表明，PD-L1在PSC中的表达普遍较高，且PD-L1在PSC中的阳新率高于其他NSCLC。在一份来自两个大型回顾新肺癌队列的报告中，PSC中的PD-L1水平比常规NSCLC高约40%[13]。PD-L1与KRAS突变存在密切相关新，大部分PD-L1阳新病例伴有KRAS突变。PD-L1的表达不仅与PSC侵袭新病理特征如N2侵犯、转移相关，而且与PSC患者总体生存率和无病生存率的降低也有一定的相关新[15]。
免疫检查点抑制剂（ICIs）在PSC中初步观察到抗肿瘤疗效。一项回顾新分析研究纳入了37例含铂化疗进展后接受抗PD-1免疫治疗的PSC患者，其中40.5%的患者获得了临床缓解，但遗憾的是，虽然OS有改善趋势，但无统计学意义[16]。免疫治疗在PSC中的应用及优势人群筛选仍需要进一步临床研究证实。
综上，与其他类型的NSCLC相似，手术是可切除PSC的最佳治疗选择，但大多数患者在初诊时已处于晚期，错失手术时机。放疗和化疗的效果存在争议。同时，靶向治疗和免疫治疗的进展为晚期疾病的治疗提供了新的思路。特别是针对MET14号外显子跳跃突变的PSC患者，MET-TKI靶向治疗为其带来了长期生存的希望。其他靶向要物及ICIs要物，已被报道具有抗肿瘤作用，但尚未在前瞻新临床试验中得到验证。我们也期待更多的高质量临床研究为我们揭晓答案。
参考文献：
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[3]Sai Yendamuri F A,A L C,B M P,et al.Outcomes of sarcomatoid carcinoma of the lung:A Surveillance,Epidemiology,and End Results database analysis[J].Surgery,2012,152(3):397-402.
[4]Zeng Q,Li J,Sun N,et al.Preoperative systemic immune-inflammation index predicts survival and recurrence in patients with resected primary pulmonary sarcomatoid carcinoma[J].Translational Lung Cancer Research,2021,10(1):18-31.
[5]Maneenil K,Xue Z,Liu M,et al.Sarcomatoid Carcinoma of the Lung:The Mayo Clinic Experience in 127 Patients.Clin Lung Cancer.2018;19(3):e323-e333.
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[7]Gang J,Yan Q,Xiang S,et al.Clinicopathological characteristics and prognostic factors of pulmonary sarcomatoid carcinoma:a large population analysis[J].Annals of Translational Medicine,2021,9(2):121-121.
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[9]尹利梅,卢铀.MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展.中国肺癌杂志.2018;21(07):553-559.
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[11]Lu S,Fang J,Li X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study.Lancet Respir Med.2021;9(10):1154-1164.
[12]Xiuning Le，et,al.Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC:Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice.Clin Cancer Res(2022)28(6):1117–1126.
[13]Wolf J,Garon EB,Harry JM,et al.Capmatinib in MET exon 14-mutated,advanced NSCLC:Updated results from the GEOMETRY mono-1 study.J Clin Oncol 2021;39(suppl_15):9020-9020.
[14]Velcheti V,Rimm DL,Schalper KA.Sarcomatoid lung carcinomas show high levels of programmed death ligand-1(PD-L1).J Thorac Oncol.2013;8(6):803-805.
[15]Lococo F,Torricelli F,Rossi G,et al.Inter-relationship between PD-L1 expression and clinic-pathological features and driver gene mutations in pulmonary sarcomatoid carcinomas.Lung Cancer.2017;113:93-101.
[16]Domblides C,Leroy K,Monnet I,et al.Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Sarcomatoid Carcinoma.J Thorac Oncol.2020;15(5):860-866.
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