元朝末年，长江中下游的反元武装逐渐形成了三大势力，即在武昌的陈友谅、在应天的朱元璋、在平江的张士诚。这时候，风雨飘摇的元政权已不再是他们的主要对手，退到了次等位置，而这些反元武装之间的兼并争战，则成了当时的主要矛盾。
地处金陵上游的陈友谅控制了安庆、九江、武昌三个战略重镇，占地广阔，力量强大，仅水军力量就十倍于朱元璋。因此，陈友谅的存在无疑是朱元璋平定江南的最大障碍，他们之间的争战，不仅关系到彼此的生死存亡，也是争夺南部中国的战略决战。
1363年4月，陈友谅经过充分准备，乘朱元璋北援安丰红巾军、江南空虚之机，率60万大军取水道围攻洪都，朱元璋闻警后，一面命令大将朱文正坚守洪都，以疲惫陈友谅军，一面调集军队，率20万舟师前往救援。陈友谅大军在洪都城下苦攻一个多月而毫无结果，听说朱元璋亲率大军来援，于是解除了洪都之围，率船队出鄱阳湖前往迎战。
8月29日，朱、陈两军在鄱阳湖内的康郎山水域遭遇。迎面而来的陈友谅大军的巨舰首尾相连数十里，望之如山，气势夺人。陈友谅的巨舰都是三层结构的楼船，最大的长16丈，宽2丈，高3丈，船身外面还用铁皮包裹着，船的甲板上有骑兵往来。而朱元璋的战船不仅数量少，个头也小得多。
次日，事关双方生死的鄱阳湖大战展开，朱元璋利用自己船小灵活的特点，将己方舰船分为二十余队，每船都配备了火器弓弩，迫近敌舰展开猛攻。大将徐达身先士卒，瞅准敌舰空隙，灵活穿擦，缴获巨舰1艘。陈友谅水军被打了个措手不及，被焚毁战舰二十余艘。不过陈友谅水军随后也发起了反攻，他们利用自己船体高大的长处，居高临下凶猛炮击，混战中，朱元璋的座舰被对方一炮击毁，朱元璋几乎被对手俘虏，经部将奋勇相救方得以TUO险。
9月2日，双方再次会战，战斗一开始，陈友谅的水军就以排山倒海之势全面压来，朱元璋的水军抵挡不住，纷纷后撤，朱元璋连斩十余名队长也不能阻止住败退。危急时刻，湖面上刮起了东北风，处在上风头的朱元璋赶紧放出了装满柴薪与火要的快船，命敢死队员驾驶，乘风冲入陈军阵中。陈友谅水军躲避不及，被烧毁巨舰上百艘。一时间湖面上烈焰飞腾，朱元璋乘势挥军发起猛攻，陈友谅水军被杀得一败涂地。原先的舰队还剩下不到一半，陈友谅的弟弟和许多重要将领都在战斗中阵亡。
在随后的相持中，士气低落的陈友谅水军屡战屡败，形势渐渐不利，陈友谅手下的两员重要将领见势不好而投降了朱元璋，这更加使得陈友谅部下军心动播。朱元璋判断陈友谅可能会进入长江逃回武昌，于是移军湖口，堵住陈友谅水军进入长江的归路，并在湖口两岸布置了大量的弓箭手，以防陈友谅突围。
经过一个多月的对峙，被困鄱阳湖中的陈友谅水军粮食已尽，只好孤注一掷，冒死突围。10月4日，陈友谅水军行进到湖口时，朱元璋令部下以火筏四面猛攻，致使陈军无法前进，而朱元璋布置在两岸上的弓箭手也是万箭齐发，加以阻截。陈友谅从船舱中探头观看战况，不料正被飞来的流箭击中而死，余众尽皆溃散败逃。
鄱阳湖之战创造了中国水战史上著名的以少胜多的战例，在这次战役中，朱元璋先是有使陈友谅大军久攻坚城，以挫其锐气；继而集中兵力，巧用火攻，歼其主力；然后分兵据守鄱阳湖口，断其退路；最后水陆截击，一举全歼陈友谅水军于突围之际，从而为统一江南奠定了基础。
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