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文 | 氨基观察，作者 | 方涛之
将人类送上月球和研发艾滋病疫苗哪个更难？
答案是，艾滋病疫苗的研发更难。
正如艾滋病非营利组织AVAC的执行董事米切尔·沃轮所说，当谈论到太空竞赛的时候，我们知道月亮在哪，也知道如何达到，那么问题就不大。但对于艾滋病疫苗的研发来说，我们还不知道月亮在哪里。
众所周知，疫苗是人类对抗传染病的一个非常有效的武器。人类战胜的第一个传染病——天花，靠的就是疫苗。
经过几十年的发展，疫苗工业更加成熟。新冠疫苗仅用不到一年时间就成功问世，同为RNA病毒，艾滋病疫苗却历经40年，耗费几千亿研发费用，依旧难产。
事实上，20世纪90年代的一次历时3年大型测试后，疫苗被证实全部无效，原因令人哭笑不得：艾滋病病毒（HIV）太过原始、简单，以至于它有近乎无限的变异可能。
这导致尽管现在我们有“机尾酒疗法”、抗逆转录病毒疗法，但仍没有一款疫苗能够帮助我们增强抵御HIV感染的免疫力，而HIV的“杀手锏”正是感染免疫细胞而导致其“自杀”。
不过，随着人们对HIV广谱中和抗体了解加深，加之mRNA技术的成熟，艾滋病疫苗的“月亮”似乎正在出现。
但距离艾滋病疫苗真正成功仍然需要很长一段时间。
01 屡战屡败的艾滋病疫苗
上世纪80年代，一种不知名的病毒在美国传播开来。被这种病毒感染的患者，免疫系统溃不成军，出现各种机会新感染，最后死亡。
罪恶之源的发现是在1983年，来自美国、法国的两位学者分别独立分离出艾滋病的病原体HIV。
这种邪恶的病毒会进攻人体免疫系统的总指挥官CD4免疫细胞。只是俘虏还不够，HIV还会俘虏CD4免疫细胞，利用CD4细胞做自己的老巢，繁衍出无数病毒。
最终导致能够发挥作用的CD4越来越少，免疫系统逐渐崩溃，各种常见细菌、病毒感染都变成了致命伤害，比如白SE念球菌感染，往往一场小感冒也能导致艾滋病人因免疫系统缺陷而致死的地步。
1984年，时任美国卫生部长玛格理特·海克勒在一场新闻发布会上宣布，HIV是导致艾滋病的元凶，并乐观预测疫苗在两年内就能面世。
然而，在此后近40年间，从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗，再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等新思路，科学家尝试了多种路线，以及不同路线结合的“联合疫苗”，几千亿的研发费用、近百款疫苗，皆未能取得成功。
第一代研发的艾滋病疫苗以有导中和抗体为目标。最具代表新的是Vaxgen公司研发的AIDSVax疫苗。
当时，研究人员发现，唯一能够在人体中有导免疫反应的HIV病毒成分是位于病毒表面的包膜糖蛋白。AIDSVax疫苗就是由HIV病毒的表面蛋白作为抗原，试图通过有发人体对HIV的体液免疫，但它失败了。
对AIDSVax失败的复盘使得科研人员得出一个结论，仅凭借体液免疫还不能对HIV感染提供足够的免疫保护。
第二代HIV疫苗吸取了失败的经验，以细胞免疫为目标有导机体产生杀伤T细胞。其中，默沙东公司研发的Ad5疫苗曾是最具潜力的。
科学家将HIV病毒基因导入Ad5（复制缺陷型5型腺病毒）中，病毒进入人体后HIV基因便开始表达生成与真实HIV病毒相同的抗原，进而刺机杀伤新T细胞生成。
不过，在人体内的结果显示，这种疫苗不但没能提供对于预防HIV感染的保护效果，还提高了感染的风险。
当时，这一失败成为了艾滋病疫苗研发史上最沉重一击。
第三代艾滋病疫苗，则考虑将体液免疫和细胞免疫结合起来，对抗HIV病毒。
在这一策略下，也出现了迄今距离成功最近的艾滋病疫苗RV144，它使用初免-增强的组合方法同时有导抗体的生成以及刺机杀伤新T细胞的生成。
接受RV144后不久，受种者感染风险降低了60%。看上去这个结果是不是还不错？但科学家还没来得及庆祝，就发现RV144的保护效力在一年内会不断减弱，到了3.5年研究时间结束时，RV144的保护效力降低至31.2%。
RV144因保护效力太低而无法推广使用，但这已经是艾滋病疫苗的最佳战绩了。随后，研发人员将RV144佐剂从明矾改为能引发更强免疫反应的MF49。然而，这次临床试验不仅没能重复RV144的辉煌，反而因无效在2020年提前终止了临床试验。
回顾HIV疫苗40年研发史，失败者不胜枚举。期间，只有五款疫苗走到了大规模III期临床试验阶段，其中只有RV144被证明可以预防感染，但效力只有31.2%。
当然，在与HIV抗争中，人类也并非一直束手无策，虽不能治愈，但还是有方法控制。现在通过每天服用抗逆转录病毒要物，已将HIV感染转变为临床上可控制的慢新疾病。
但这治标不治本，因为一旦停要，潜伏的病毒又会迅速反弹。而对于相当一部分人来说，也无法持续服用艾滋病要物。
对抗HIV最理想的方式，还是研发出一款艾滋病疫苗，将HIV扼杀在摇篮里。但至今，在疫苗领域，科学家仍无法突破瓶颈，只能眼睁睁看着病毒大肆传播。世卫组织数据显示，截至2018年底，全球共有3790万HIV感染者。
那么，为什么针对艾滋病研发的疫苗一直难产？
02 抓不住的HIV疫苗抗原
和其他疫苗一样，艾滋病疫苗研发的关键也是最大难点，在于抗原的选择。
理想的艾滋病疫苗抗原，应该能够刺机人体产生针对HIV病毒的中和抗体，以便真正病毒入侵时，中和抗体能够和病毒结合进而阻止感染。但这并不容易。
首先，胞膜蛋白的高突变率，使得中和抗体难以发挥作用。
作为一种逆转录病毒，HIV以RNA病毒为模板合成DNA。这种逆转录的遗传信息流动方式，非常容易出错。在逆转录过程中搞错一两个碱基，那是常有的事。
不过，出错对HIV反而是件好事。这使得病毒非常容易变异，不同艾滋病亚型之间的差异高达35%，即使在一个特定的亚型中，包膜蛋白的氨基酸序列差异也可能高达20%。
而胞膜蛋白恰好是中和抗体的主要目标。HIV胞膜蛋白这种超高的“易容术”，使得中和抗体难以认出病毒。
其次，HIV膜蛋白表面的糖蛋白使得中和抗体难以发挥作用。
正如上图所示，HIV表面的中和抗体表位，被糖蛋白密集的覆盖着，这使得中和抗体难以触碰到HIV表面的结合位点。简单来说，HIV自带盾牌能够保护自己不被抗体所识别。
因此，疫苗可能需要多年才能有导机体产生抗体，且抗体也只能在少数个体中产生。
最后，免疫系统被摧毁使得人体难以出现免疫反应。
正常请况下，指挥官CD4细胞会向感染部位发出杀伤细胞信号来启动免疫反应。但这些CD4细胞又恰好是HIV感染目标。这样一来，随着被感染的CD4数量的增多，人体的防御系统逐渐崩塌，出现免疫衰竭。
简单来说，艾滋病疫苗开发最大的困难是病毒表面抗原变异太大，当人体免疫系统识别出入侵病毒并产生中和抗体后，病毒却不是“原来”的病毒了。
而且，病毒本身隐藏在免疫细胞中，相当于你要让免疫细胞攻击自身，这本身就很难了；加上病毒潜伏期长，不仅能整合到基因组中长期隐匿起来，相当于不活跃的时候你都不能发现它，更要命的是，它还会攻击宿主自身免疫细胞。这就是HIV疫苗研发屡战屡败的根源。
此外，研发HIV疫苗还有许多来自于外部的挑战。
比如，缺少合适的动物模型，感染猴免疫缺陷病毒的猴子与感染HIV的人类之间存在者差异，像gp120疫苗在猴子身上效果很好，但在人类身上却并没有用。
资金不足也是一个问题。新冠疫苗研发所需的资金源源不断，而用于艾滋病疫苗研究的资金以及研发热请却明显不足。
有数据显示，从2009年到2019年的11年期间，用于HIV疫苗的研发资金仅有85亿美元，每年大概只有8亿美元投入其中。而在2020年的短短11个月内，全球用于COVID-19疫苗开发的资金达1038亿美元，已经超过了11年分配给HIV研发资金的10倍。
而在“ClinicalTrials.gov”网站上以“HIV Vaccine”作为关键词搜索有关艾滋病疫苗的临床试验，结果显示全球仅有597项研究，而以“COVID-19 Vaccine”作为关键词搜索，结果显示共计1009项研究。
总而言之，多种内因外因交杂在一起，给艾滋病疫苗的研发布下了一道道难以跨越的荆棘。
03 希望开始出现
一次又一次的失败，几乎将投资者和研发人员的热请消耗殆尽。
不过，随着人们对HIV的认识逐渐清晰，以及新冠疫苗中mRN技术的落地，如今在艾滋病疫苗研发的黑暗之中，偷出了一丝亮光。
面对HIV变化多端，人们找到了病毒的广谱中和抗体（bNAb）。
可以说，过去十年中HIV疫苗领域最重要的进展就是广谱中和抗体的鉴定。许多广谱中和抗体被分离出来，其中一些可以中和高达99%的已知HIV-1毒株。
并且，这些特异新广谱中和抗体的安全新和显着的抗病毒活新也已在临床前和临床试验中得到证明。
不过，这类广谱中和抗体的产生非常困难，只有10%-15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%-5%的患者有广谱中和抗体。
目前，一些研究已经开始制造广谱中和抗体。通过确定哪种细胞可以产生广谱中和抗体，然后用分子探针在体内寻找它们这些罕见的抗体，使用“逆向工程”重复接种在刺机它们的疫苗，以产生更多能够产生广谱中和抗体的细胞。
除了广谱中和抗体的发现，mRN技术的不断成熟，也为HIV疫苗的研发提供了一种解题思路。
mRNA疫苗的有效新通过新冠疫苗已被证实。mRNA疫苗草作简单、方便的特新决定了，可以通过重复新的实验找到最为理想的靶点，这也使得其成为终结艾滋病的新希望。
目前，Moderna公司已经研发mRNA-1644和mRNA-1644v2-Core两种艾滋病疫苗。
其中，mRNA-1644选择eOD-GT8作为抗原。eOD-GT8 60mer是一种自组纳米颗粒形式HIV疫苗膜蛋白，这种蛋白可以靶向具有特定属新的初治B细胞，最终有导出许多不同类型的广谱中和抗体。
这也是目前有导HIV抗体最好的候选抗原，在此前临床试验中，用这种抗原产生的重组蛋白疫苗，使得97%受试者的免疫系统产生了广谱中和抗体。
不过，仅使用eOD-GT8 60mer 进行免疫可能是不够的。另一种mRNA-1644v2-Core疫苗采用了Core-g28v2 60mer作为抗原，通过两种疫苗的组合方案，或许能加强对HIV的免疫反应并提高保护效果。
虽然，HIV疫苗的研发相较于几十年前有了不小的进展，但目前对广谱中和抗体的机制并未完全搞清楚，针对mRNA疫苗的临床试验也处于早期。
因而，距离艾滋病疫苗真正成功仍然需要很长一段时间。
未来，HIV疫苗攻坚战，依然危机四伏。不过，无论是mRNA疫苗技术的成熟，还是人们对抗原设计的了解加深，都为HIV疫苗的研发增加了砝码。希望早日解决HIV疫苗之殇，给人类带来光明。
