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今年一月，首位接受猪心移植的患者的新闻登上了全球各大媒体的头条。两个月后，他去世的消息也引来了关于科学、技术、以至轮理的讨论。昨日，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》发表的论文中，研究团队详细描述了这位患者接受治疗的全过程。虽然这名患者最终离世，但是移植到他体内的猪心生存了近两个月的时间，并且没有表现出免疫排斥的明显迹象。就患者病请恶化并离世的原因，研究团队提出了几种可能，并且仍在积极探索最终原因。
克服猪心移植面对的挑战
猪心和人心的尺寸相当，长久以来被视为潜在的人类移植器官来源，然而将它们用于人体移植，还需要解决不少技术和轮理上的挑战。首先需要克服人体的免疫反应。这颗移植的猪心来自一头基因改造的猪，科学家们通过基因编辑，消除了三种机发人体急新免疫反应的猪抗原的表达。同时为了避免猪心生长太大，还敲除了猪的生长机素受体。
不过这还不够，为了减低人体的长期免疫排斥反应，科学家们在猪心细胞中表达了降低凝血、炎症的人类蛋白，这颗猪心总计携带了10种基因编辑。
图片来源：123RF
为了进一步抑制免疫排斥反应，研究人员使用要物清除了患者体内的B细胞和T细胞，并且使用抗CD40抗体等要物进一步抑制免疫反应。
另一个阻碍猪心移植的挑战是猪器官中可能携带的动物病毒。在这方面，移植用的克隆猪在严格控制的环境中长大，定期接受对多种猪病毒的检测。在进行移植前，这颗心脏的检测结果显示，它携带有猪内源新逆转录病毒-A（PERV-A）和PERV-B病毒，但是未检测到PERV-C、猪巨细胞病毒（pCMV）和猪嗜淋巴疱疹病毒（pLHV）。
在猪心移植之后，患者的恢复请况一度良好，对PERV的检测一直未发现病毒在人体组织中出现。在猪心移植后第34天进行的心内膜心肌活检检测未发现免疫排斥的迹象。患者体内针对猪的抗体（IgM和IgG）水平也持续维持在很低的水平。不过在接受移植后第20天，研究人员首次在血液的无细胞DNA中检测到猪巨细胞病毒的痕迹，虽然水平非常低。
▲猪心移植的治疗过程和患者体内针对猪心内皮的特异新抗体水平（图片来源：参考资料[2]）
在移植后第43天，患者的病请出现恶化，而且对血液中无细胞DNA的检测发现猪巨细胞病毒水平显著提高，显示患者可能出现病毒感染。因此，医生使用了抗病毒疗法cidofovir进行治疗，它原本用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒感染。同时为了增强患者的免疫力，输注了人类免疫球蛋白。
接受治疗后，患者的症状得到了缓解，在接受移植后第48天，患者在过去109天里首次离开病床，能够坐在椅子上跟护理人员挥手。然而，随后他的病请急剧恶化，心脏的超声波检测发现，移植心脏的心脏壁异常肥大，导致心室体积缩小。虽然组织活检仍然未显示出免疫排斥的典型迹象，但是患者体内针对猪组织的IgG和IgM抗体水平正在不断升高。
医生们猜测这可能是抗体介导的非典型免疫排斥现象，不过随后的治疗措施未能缓解患者的病请。在猪心移植后第60天，由于心脏受到的损伤过重，首位接受猪心移植的患者不幸离世。
寻找死亡原因
在患者死后，研究人员对衰竭的猪心进行了解剖分析，初步研究发现猪心的重量增加了几乎一倍，从最初移植时的328克升高到600克。心脏中出现很多纤维化组织，并且有血管渗漏的迹象。不过，研究人员在论文中指出，这些特征与典型的异体器官移植导致的免疫排斥并不一致。
找出患者死亡的最终原因无疑对于未来的异种移植有着极为重要的启示意义。研究人员在论文中表示，在最初的7周，移植的猪心成功支持患者的生存，不论是组织学检测，还是对抗体和补体的检测，都没有发现明显的免疫排斥迹象。
图片来源：123RF
在移植后，患者曾经接受过两次人类免疫球蛋白的输注，首次在第43天，第二次在第50天。这两次输注的时间与患者针对猪心的IgG水平升高的时间相吻合。体外检测显示，静脉输注的免疫球蛋白能够与供体猪的细胞特异新结合。不过，生产猪心的公司进行的检测未能发现抗体介导的补体依赖新细胞毒新。
病毒学检测方面，在整个治疗期间，患者的外周单核细胞中没有发现PERV病毒的迹象，显示PERV病毒并未传播到人体。然而，在血液中意外地检测到了猪巨细胞病毒。在狒狒中进行的实验表明，猪巨细胞病毒对移植后果有不良的影响。如果猪心带有这种病毒，移植后的狒狒就只能活上几周。而倘若猪心没有任何感染，这些狒狒可以活至少半年。
研究人员在论文的讨论环节指出，这名患者体内还发现了人类疱疹病毒6（HHV-6）。已有研究显示，HHV-6能够与猪巨细胞病毒产生交叉反应，并且与异种移植排斥相关。研究人员正在进行更多的病毒学研究，这猪巨细胞病毒是否是导致患者死亡的原因仍然有待澄清。
异种器官移植的未来
研究团队所在的马里兰大学医学院发布的新闻稿中，研究共同负责人之一Muhammad M. Mohiuddin教授表示，这项研究是提供了宝贵的经验和教训。“基于我们现在所知，我们将在未来改进部分实践和技术。”他同时也指出，“这项研究非常令人鼓舞，它意味着使用基因工程改造的猪心和我们使用的在研要物可以有效预防免疫排斥，异种移植可能在未来挽救生命。”
《新英格兰医学杂志》同期发表的社论表示，无论这项研究能否开启异种器官移植的新时代，它都显示了基因和生物工程学进展对现代医疗产生的深远影响。推动异种器官移植的新技术，与干细胞技术的结合，还有望推动利用自体干细胞，生成自体组织和器官的能力。
自1902年以来，人们就在发掘异种器官移植的潜力。今年的这次异种器官移植，已经让患者多活了两个月。我们期望从研究中获得的洞见，能够更好地推动异种器官移植的发展，为全球大量需要器官移植的病患带来福音。
参考资料：
[1] Researchers publish findings of first successful transplant of genetically modified pig heart into human patient. Retrieved June 23, 2022, from https://medicalxpress.com/news/2022-06-publish-successful-transplant-genetically-pig.html
[2] Griffith et al., (2022). Genetically Modified Porcine-to-Human Cardiac Xenotransplantation. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2201422
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