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自2017年首款CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）获得美国FDA批准以来，已有6款CAR-T细胞疗法获得FDA批准，最近一款获批疗法为杨森和传奇生物联合开发的Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）。在血液癌症的早期成功基础上，细胞治疗领域仍在不断发展，使用其他免疫细胞和基质细胞类型的新技术不断涌现。
然而，抗癌细胞疗法领域仍然面临多重挑战，比如靶向实体瘤的有效新和生产流程的复杂新等等，它们影响了细胞疗法在临床实践中的广泛应用。近日，Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇报告中，来自纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）和IQVIA的研究人员对全球抗癌细胞疗法管线和临床开发现状进行了盘点，这篇文章同时描述了在真实世界中阻碍细胞疗法广泛应用的挑战。
创新细胞类型和即用型细胞疗法发展迅速
截至2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。与2020年至2021年43%的增长率和2019年至2020年61%的增长率相比，增长速度略有放缓。
CAR-T细胞疗法仍然数目最多，不过比去年相比增长24%，低于2020年至2021年38%的增幅。基于自然杀伤（NK）细胞的疗法增长幅度也放缓，在过去一年中增长了55%（与前一年的65%相比）。
相比之下，使用非T细胞和NK细胞的其它细胞疗法（如树突状细胞、干细胞或髓系细胞等）今年增长了129%，与2020年至2021年的37%相比，增长迅速。其中，基于抗原呈递细胞/树突状细胞，和干细胞的细胞疗法占50%以上。
▲细胞疗法管线一览（图片来源：参考资料[1]）
过去一年里，同种异体疗法的发展速度比自体疗法更快（33% vs. 23%），尤其是临床前同种异体疗法增幅接近40%。这可能由于NK细胞、巨噬细胞等先天免疫细胞更适用于同种异体疗法的开发。同种异体疗法有望解决自体疗法生产过程中面对的多重挑战。
▲同种异体和自体细胞疗法管线发展趋势（图片来源：参考资料[1]）
哪些靶点最热门？
在血液癌症中，CD19、B细胞成熟抗原（BCMA）和CD22仍然是最常见的靶标。靶向一些新靶标的细胞疗法出现了显著的增长，如GPRC5D（+200%）、CLEC12A（+114%）和CD7（+78%）。在实体瘤中，未披露的肿瘤相关抗原（TAA）、HER2和间皮素（MSLN）仍然是最常见的靶向蛋白。有些靶标尽管仍然相对不常见，但与2021年相比，已经显示出急剧增长，包括CLDN18（+400%）、CD276（+160%）和KRAS（+125%）。
靶向TAA的细胞疗法增长了220%，主要由于基于其它细胞类型的疗法数目从2021年的20种增长到2022年的99种，涨幅超过400%。如上所述，这些细胞类型主要包括抗原呈递细胞/树突状细胞，和干细胞。这些疗法可能并不通过靶向单一靶点来行使它们的抗癌功能。治疗实体瘤的细胞疗法不但需要迁移到实体瘤中，还需要克服具有免疫抑制功能的肿瘤微环境。这些基于其它细胞类型的细胞疗法可能代表着改造肿瘤微环境的一个研发方向。
▲血液癌症和实体瘤细胞疗法的主要靶点（图片来源：参考资料[1]）
实体瘤临床试验涨幅超过血液癌症
根据从ClinicalTrials.gov提取的数据，截至2022年4月，有近1800项正在进行的细胞疗法临床试验，与去年相比增加了33%。虽然临床试验仍然侧重于治疗血液癌症，但是治疗实体瘤的细胞疗法临床试验占总数的43%，并且与去年相比增幅为44%，达到历史最高，也超过了血液癌症的临床试验增长幅度（从2021年至2022年为25%）。这一数据也体现了细胞疗法领域向治疗实体瘤扩展的趋势。
▲细胞疗法临床试验数据（图片来源：参考资料[1]）
CAR-T细胞疗法真实世界应用面对的挑战
随着越来越多的CAR-T疗法获得批准上市，更多患者是否获得了CAR-T疗法的治疗？作者根据IQVIA对医疗保险和处方数据的分析发现，在2021年每个月接受CAR-T疗法治疗的患者人数和2020年下半年差不多。这意味着CAR-T疗法在临床实践中的应用与监管批准相比存在滞后。
为了进一步了解阻碍CAR-T疗法应用的障碍，作者收集了100位社区肿瘤学家（他们没有进行CAR-T细胞治疗的设施）和50名CAR-T细胞疗法专科中心肿瘤学家对治疗、转诊决策和对细胞疗法的看法。
社区肿瘤学家表示，未将患者转诊至细胞治疗中心的三大原因包括患者的健康状况（44%）、费用（37%）和患者前往治疗的地理距离（32%）。
细胞疗法专科中心肿瘤学家的反馈显示，费用是癌症患者接受细胞治疗的主要障碍（65%），其次是患者入选资格和/或健康状况（63%），以及疾病进展（54%）。此外，专科治疗中心高达35%的肿瘤学家指出，即便符合要求，很多患者仍然需要排队等待获得治疗的机会。
这些反馈也与自体CAR-T疗法需要从患者体内获得T细胞（病请严重的患者无法提供合格的T细胞），制造流程复杂（导致成本高，患者在等待疗法制造时出现疾病进展）的特征相符。值得一提的是，业界对自体细胞疗法的这些局限也已有了深刻的认识，加快CAR-T疗法制造速度，开发即用型细胞疗法，以及直接在患者体内制造CAR-T细胞的研究都旨在解决这些影响细胞疗法应用的挑战。期待这些研究方向早日开花结果，让更多癌症患者能够从细胞疗法中获益。
参考资料：
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