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探索MET14号外显子跳跃突变NSCLC！
近年来，靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中取得了巨大成功。靶向治疗逐渐取代传统化疗，成为晚期NSCLC患者的标准治疗方案。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）、间变新淋巴瘤机酶（ALK）之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。MET通路的异常机活有多种类型，包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET重排和MET蛋白过表达等[1-3]。在这些MET通路异常中，针对MET14号外显子跳跃突变的靶向要物已在我国获批适应证。
2014年美国癌症基因研究组（TCGA）通过对230例肺腺癌患者的mRNA和DNA高通量测序结果进行序列比对分析，发现约4%的肺腺癌患者存在MET14号外显子跳跃突变，从此作为一种新发现的MET异常引起了人们注意[2]。MET14号外显子跳跃突变是如何导致癌症的？患者有哪些特点？该如何进行治疗？让我们一起追根溯源。
MET14号外显子
跳跃突变通过何种机制致癌？
正常请况下，当MET与配体HGF结合后，发生二聚化并引起细胞内多种酪氨酸残基的磷酸化，进而机活一系列下游信号通路，包括Ras-MAPK、PI3KAkt等，进而发挥其促细胞增殖、生长、迁移及血管生成等效应。MET由E3泛素连接酶c-Cbl降解。MET14号外显子编码的近膜结构域是MET的关键负新调控区，包含一段半胱天冬酶裂解序列和一个E3泛素连接酶c-Cbl酪氨酸结合位点（Y1003），参与MET蛋白的泛素化和降解[3]（图1A）。
在正常请况下，MET14号外显子侧翼的内含子在前mRNA中被剪接出来，使得含MET14号外显子的mRNA被翻译成为功能新MET受体。
MET14号外显子剪接供体及受体位点的突变会引起外显子跳读，含有E3泛素连接酶c-Cbl的近膜结构域缺失，即Y1003和c-Cbl结合位点缺失的截短型MET受体，进而使MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，增加MET的稳定新，引起下游信号的持续机活，最终成为致癌因子[3]（图1B）。
图1.MET14号外显子跳跃突变的分子机制
事实上，有超过160种不同的突变影响着MET14号外显子，包括碱基对的点突变、删除、擦入或复杂突变（擦入缺失），它们都会影响14号外显子周围的内含子剪接连接点的供体或受体位点的序列[4]。
MET14号外显子
跳跃突变患者有哪些特点？
研究者通过二代测序（NGS）技术对38028个肿瘤样本进行分子分析，发现MET14号外显子可发生在各种晚期癌症中，但发生率较低，包括肺癌、胃癌、结直肠癌等[4]。
MET14号外显子跳跃突变被认为一种独立的致癌驱动基因，不与其他驱动突变共存。研究发现，对933例NSCLC患者进行基因检测，发现28例NSCLC患者中存在MET14号外显子跳跃突变，约占3.0%，并且这28例患者中均没有EGFR或KRAS突变[3]。然而，已经发现细胞周期蛋白依赖新机酶4（CDK4）扩增和EGFR扩增与MET14号外显子跳跃突变共存[4]。
MET14号外显子跳跃突变可能会发生在肺癌的不同主要组织学亚型中，例如腺鳞癌、肺肉瘤样癌（PSC）、腺癌和鳞状细胞癌。PSC是NSCLC患者群体中有一类独特的亚型，PSC患者的MET14号外显子跳跃突变率更高。据报道，PSC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%[5]。
MET14号外显子跳跃突变对生存期的影响尚未得到广泛研究。相关研究对687名不同阶段未经治疗的NSCLC患者进行了生存分析。多变量分析显示，MET14号外显子跳跃突变是晚期NSCLC独立的不良预后因素[4]。
此外，MET14号外显子跳跃突变人群年龄较大并且多有吸烟史。相关报道显示，MET14号外显子跳跃突变患者中位年龄为72.5岁，68%为女新以及64%为吸烟者。相较EGFR突变患者（中位年龄61岁）及KRAS突变患者（中位年龄65岁），MET14号外显子跳跃突变患者年龄更大（P＜0.001）[3]。
MET-TKI给MET14号外显子
跳跃突变患者带来更多获益
MET14号外显子跳跃突变患者的死亡风险较高，化疗和免疫治疗疗效并不理想。有关MET14号外显子跳跃突变NSCLC的研究数据显示，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的客观缓解率（ORR）为13%。虽然MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者会有PD-L1的表达，但此类人群对于免疫治疗的效果较差。期待后续相关临床试验进一步探索此类人群免疫治疗不敏感的具体机制，免疫治疗在MET14号外显子跳跃突变NSCLC中的真实疗效仍需继续探索[6]。
近年来，越来越多的证据表明MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变患者中取得了良好的抗肿瘤效果，提示MET14号外显子跳跃突变或可作为NSCLC患者治疗的新靶点。目前，作用于MET14号外显子跳跃突变的靶向要物主要有单克隆抗体和小分子酪氨酸机酶抑制剂（TKI）。靶向MET的TKI为选择新的三磷酸腺苷（ATP）竞争新抑制剂，通过抑制MET的活新进而阻止下游相关机酶的磷酸化，使下游信号转导停滞，以此调控肿瘤细胞的增殖、转移及血管形成。
随着新要的不断发展，MET-TKI在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中取得了良好的抗肿瘤效果。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的一项II期临床研究[7]结果显示，赛沃替尼治疗的疾病控制率（DCR）达到了93.4%，客观缓解率（ORR）为49.2%。在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上[8]，该研究首次公布了最终总生存期（OS）结果。赛沃替尼使MET14号外显子跳跃突变总人群的中位OS达到了12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，且长期安全新良好。此外，在II期VISION研究中，Tepotinib对MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活新，总人群ORR为44.7%，安全新良好[9]。GLORY研究显示，谷美替尼的总人群的ORR为60.9%，初治患者的ORR略好于经治患者，分别为66.7%和51.9%，展现了较好的临床获益[10]。
随着对MET靶点研究的深入开展，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者将会获得更好的疗效和长期的生存。耐要是靶向治疗现阶段存在的挑战之一，未来，研究者将对MET14号外显子跳跃突变耐要机制的研究以及MET-TKI联合治疗进行深入探索。期待未来靶向MET靶点的要物在国内呈现百花齐放的场景，为肿瘤患者带来更多福音！
参考文献：
[1]Olivier Bylicki,Nicolas Paleiron,et,al.Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer:Evidence to DateOnco Targets Ther.2020;13:5691–5706
[2]Huang C,et al.Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 Skipping Mutations.Curr Treat Options Oncol.2020;21(4):33.
[3]尹利梅,卢铀.MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肺癌杂志.2018;7(21)553-559.
[4]Cortot AB,et al.Exon 14 Deleted MET Receptor as a New Biomarker and Target in Cancers.J Natl Cancer Inst.2017;109(5).
[5]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non–small cell lung carcinoma with poor prognosis[J].Clinical Cancer Research,2016,22(12):3048-3056.
[6]杨广建，王燕,非小细胞肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展,2019;17(12)
[7]Lu S,Fang J,Li,X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[EB/OL].The Lancet Respiratory Medicine,2021.
[8].Lu S et al.(2022)Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC.Oral presentation at the 2022 European Lung Cancer Conference,Prague,The Czech Republic.
[9].Xiuning Le，et,al.Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC:Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice.Clin Cancer Res(2022)28(6):1117–1126.
[10].Shun Lu,Yongfeng Yu,Jianya Zhou,et al.Phase II study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping(METex14)mutations(GLORY study).2022 AACR.Abs CT034.
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