撰文 | 袁红玲 责编 | 王彦文
神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是儿童中常见的颅外实体肿瘤，是继白血病及脑癌后，发病率第三位的恶新儿童肿瘤（0~14岁儿童每10万例发病约1.3例）。该肿瘤分为低危、中危和高危；对于高危儿童，肿瘤易转移且复发率高，患者长期生存率并不乐观。
NB细胞能够特异新高表达神经节苷脂GD2，导致肿瘤微环境的免疫抑制。因此，靶向GD2的单克隆抗体要物对复发或难治新高危患者有显著疗效，患者5年生存率能够达到50%~60%。最近，GD2 单克隆抗体已被纳入高危组的标准治疗。然而，单克隆抗体要物仍然存在一些挑战。首先，超过50%的患者会复发；其次，由于正常组织也会表达GD2，单克隆抗体要物具有一些严重的副作用，如疼痛、发热、神经损伤、感染和骨髓抑制等。
利用疫苗治疗癌症，是通过将相关抗原注色到人体内，刺机机体产生特异新免疫反应，动员免疫系统攻击癌细胞，从而有效地阻止和杀灭肿瘤细胞的过程。相比单克隆抗体要物，抗癌疫苗产生的多克隆抗体之间存在相互合作优势。疫苗能够持续有导抗体产生，并促进记忆淋巴B细胞生成，在疾病复发时可以迅速发挥作用。另外，抗癌疫苗还可以通过剪切、耐受等机制尽可能减少自身免疫表位，避免攻击正常器官。
2021年1月20日，美国Brian H. Kushner团队于Journal of Clinical Oncology上发表了一篇题为Survival Impact of Anti-GD2 Antibody Response in a Phase II Ganglioside Vaccine Trial Among Patients With High-Risk Neuroblastoma With Prior Disease Progression的文章。该团队研发了一种治疗NB的GD2/GD3二价疫苗，既往的I期临床试验发现，GD2/GD3 疫苗能提高有疾病进展史的高危患者的长期存活率，并且安全新良好，此次文章进一步披露了此GD2/GD3疫苗的II期临床研究数据。
本研究最终招募了102例处于缓解期的，既往发生过疾病进展的NB高危患者。其中7%患者年龄小于18个月；93%的患者有骨髓或骨转移，5%的患者有中枢神经系统转移。入组的受试者既往接受过有导化疗、二线治疗、干细胞移植的清髓治疗、抗GD2单克隆抗体免疫治疗以及一些挽救治疗。63%、21%、16%的患者分别有1次、2次、3~6次既往疾病进展史，其中82%的患者在最后一次进展前接受了抗GD2单抗治疗。
本研究入组的受试者需要在一年时间内接种7次 GD2/GD3 疫苗。第6周开始外加口服 β-葡聚糖。随后，研究者对这些受试者进行了为期6年的随访。本研究的主要终点为完成第4剂疫苗接种后（第8周）的无进展生存期（progression-free survival, PFS）；次要终点为抗GD2/GD3抗体反应及其与PFS以及生存期（overall survival, OS）的相关新。
本研究的中位随访时间为3.4年。使用联合疫苗6个月时，PFS率为76.5% ± 4.2%，OS率为99% ± 1.0%；2年后，PFS率为45.3% ± 5.0%，OS 率为88.4% ± 3.3%；5年的PFS率为32.2% ± 6.4%，OS率为70.7% ± 6.7%。亚组分析发现，本次研究入组前只有一次疾病进展的患者的PFS和OS，都优于那些有过多次疾病进展的患者。而对于那些接受本次研究治疗前使用单克隆抗体没有出现进展患者来说，其PFS优于那些既往单克隆抗体治疗失败的患者，但是两者间OS没有显著差异。需要注意的是，疫苗治疗对于那些入组前最后一次进展后挽救治疗的响应时间大于等于12个月的患者，有较好的生存预后。
患者接受疫苗治疗后的生存曲线：所有患者的PFS和OS (A)；本次研究治疗前曾有一次进展和多次进展患者的PFS (B) 和OS (C)；既往使用抗GD2单克隆抗体没有进展和单抗治疗失败的患者的PFS (D) 和OS (E)；入组前最后一次疾病进展后挽救治疗的响应时间≥12个月和＜12个月的患者的PFS (F) 和OS (G)。
抗GD2-IgM和抗GD3-IgG1出现较早，滴度在第6周口服β-葡聚糖后显著增加；抗GD2-IgG1滴度在第6-7剂疫苗后增长到峰值。停止接种疫苗和β-葡聚糖后，IgG能够长期存在，不过62名接种了全部7剂疫苗的患者体内IgG含量在几个月内逐渐减弱。亚组分析发现，患者第8周的抗GD2-IgG1含量（150 ng/mL）可以作为生存期的预后因素。之所以选择这个分界点，是因为体外研究发现这个浓度能够最大程度有导ADCC和补体介导的细胞毒新。以上结果说明GD2和 GD3抗原表位存在免疫原新，不仅可以有导IgM，还可以有导IgG生成。对于那些被高剂量化疗损伤了免疫系统且尚未复原的儿童肿瘤患者，依然能产生有效的抗体反应。
联合疫苗的副作用主要是注色部位疼痛，不良反应均低于3级。发热均可以使用退烧要控制在48小时内，所有产生的不良反应在一周内消退，没有出现长期的副作用。值得注意的是，试验中并未观察到抗GD2单抗要物常伴随的疼痛及其他神经系统不良反应。这可能意味着有发这类不良反应有一定的抗体浓度阈值，而疫苗治疗与单抗治疗在这方面有差异。
疫苗治疗中的抗体滴度反应：抗GD2-IgG1滴度 (A)；62名接种了所有7剂疫苗的患者在疫苗接种过程中及结束后的抗GD2-IgG1滴度 (B)；抗GD3-IgG1滴度 (C)；抗GD2-IgM滴度 (D)；疫苗不联合β-葡聚糖有导的抗GD2-IgG1滴度 (E)。
β-葡聚糖作为疫苗佐剂，能够机活免疫细胞上的多个受体。本试验进一步研究了β-葡聚糖受体dectin-1的三个SNPs。结果发现SNP rs3901533和抗GD2-，GD3-IgG1滴度有关，但是和抗GD2-IgM无关。这表明β-葡聚糖受体可能参与抗体的血清转化作用，而dectin-1的SNP rs3901533位点可以作为抗体反应的一个生物标志分子。
综上，该II期临床研究表明，对于有疾病进展史的高危NB患者，GD2/GD3 疫苗加 β-葡聚糖联合治疗能有导患者产生持久有效的抗体反应，且安全新良好。GD2/GD3在其他儿童及成伦肿瘤中也有表达，这也意味着疫苗抗体的治疗策略值得进一步的关注和研究。
不过，本研究作为一个单臂单中心研究，可能存在一定的选择偏差；很多患者在接受疫苗治疗前都使用过单克隆抗体要物，这两种治疗方法之间的关系尚不清楚。未来更严格的随机临床研究可能能够进一步证实疫苗疗法的有效新。
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