撰文 | 徐朔 责编 | 谷国灿
对于高危神经母细胞瘤患儿（年龄>18月在诊断时有转移，或任何年龄段诊断时有MYCN基因扩增），有导化疗（Induction chemotherapy）可以缩小原发灶肿瘤大小，减轻转移灶，为下一步的手术切除肿瘤做好准备，是这类患儿治疗的关键环节。由于更高强度的化疗、更好的原发灶控制，单独以及联合的高剂量化疗（High Dose Chemotherapy）和免疫治疗的应用，高危患儿的3年生存率已经由不到20%提高到50%以上。近年来的研究希望明确高危神经母细胞瘤患者最为优化的化疗方案以期在保证治疗效果的同时，降低化疗的副作用。
欧洲常用的rapid COJEC方案由顺铂（Cisplatin, C）、长春新碱（Vincristine, O）、卡铂（Carboplastin, J）、依托泊苷（Etoposide, E）和环磷酰胺（Cyclophosphamide, C）组成，在70天内进行八轮间隔为10天的化疗。2008年的研究显示其五年无事件生存率为30.2%。而美国纪念斯隆凯特琳癌症中心MSKCC-N5方案则采用高剂量环磷酰胺、多柔比星（Doxorubicin）和长春新碱（CAV）组合，与顺铂及依托泊苷（PE）每三周交替化疗，MSKCC报告了这一方案的局部缓解率达80%左右。此前没有临床随机对照试验比较二者的治疗效果。
2021年6月，国际儿童肿瘤协会欧洲神经母细胞瘤协作组（International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Group，SIOPEN）在Journal of Clinical Oncology上发表题为Randomized Trial of Two Induction Therapy Regimens for High-Risk Neuroblastoma: HR-NBL1.5 International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Group Study的研究，比较了欧洲rapid COJEC（rCOJEC） 方案以及美国纪念斯隆凯特琳癌症中心方案（MSKCC-N5）转移灶完全缓解（mCR）和3年无事件生存率（Event Free Survival）及总生存率（Overall Survival），结果显示二者治疗效果无明显差异，但欧洲方案毒副作用更低。
该试验是一项国际新、多臂、开放（open-label）的三期临床试验，从2011年10月至2017年6月，在欧洲、以SE列、澳大利亚以及中国香港的160个SIOPEN中心募集了941名高危神经母细胞瘤患者，经过筛选，最终有630名患者被随机分配至rCOJEC方案组（n=313）或MSKCC-N5方案组（n=317）接受化疗。
研究流程图
两组患者的新别、诊断时的年龄、原发肿瘤位置、转移灶、MYCN基因扩增请况相近，中位年龄为3.2岁，中位随访时间为3.6年。结果显示，rCOJEC 组和MSKCC-N5组在转移灶完全缓解率（mCR）(32% vs. 35%, P=0.368)、总体缓解率 (70% vs. 74%, P=0.273)、三年无事件生存率 (44% (38%-50%) vs. 47% (CI, 41%-53%), P=0.527)、三年总生存率 [60% (54%-66%) vs. 65% (58%-70%), (P =0 .379)]方面的结果无显著差异。
两种方案的毒新死亡率均为1%，但MSKCC-N5方案组患者非血液学3-4级毒新反应发生率更高 (68% vs. 48%, P
两组患者的EFS和OS
作者总结，迄今只有4个关于高危神母有导化疗的随机临床试验，而通过随机试验可以更好地指导临床方案的选择。目前国际上最广泛使用的高危神母有导化疗是儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group，COG）方案，但MSKCC-N5方案报道了最好的缓解率和无事件生存率结果，因此该试验比较了rCOJEC与MSKCC-N5方案，结果显示欧洲方案与MSKCC-N5方案疗效相同，但短期毒副作用发生率更低。随着高危神母患者生存率的提高，化疗的长期副作用也被更多考虑，相比于MSKCC-N5方案，欧洲方案没有用到有心脏毒新的多柔比星，并使用了总剂量更低的顺铂，因此肾毒新和耳毒新更低。作者认为化疗的长期副作用也值得更多的研究。
此外，尽管两组方案都取得了相似的较好结果，有导化疗的转移灶完全缓解率（mCR）都只有30-35%，无论是增加其他的化疗要物或是延长化疗疗程都未能提高这一数字。本试验的其他结果显示，在rCOJEC效果不佳的患者组加入两轮TVD化疗（T, Topotecan；V, Vincristine，D, Doxorubicin）虽然可以提高缓解率，但生存率并未有所提高。因此更多其他的治疗方案也在探索中：例如COG目前正在研究在标准的有导化疗方案中加入mIBG治疗；anti-GD2单抗联合化疗在治疗复发神母中的良好效果使得COG和SIOPEN都在计划开展更多的临床试验。
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排版 | Sheila 校对 | uu
