民国二十六年（1937年）抗日战争全面爆发后，中国共产党与国民党谈判达成协议，于10月将在江南八省的红军游击队改编为国民革命军陆军新编第四军，简称新四军，叶挺任军长，项英任副军长。属于国民政府战斗序列，是由中国共产党领导的抗日武装 ，也是中国人民解放军前身之一。
民国三十年（1941年）1月，皖南事变爆发，新四军军部及所属皖南部队大部被俘、失散或牺牲，军长叶挺谈判时被扣，副军长项英遇害。白崇禧为了桂系独占安徽，怂恿蒋介石宣布“将国民革命军新编第四军番号即予撤销”。中国共产党对此针锋相对，宣布重建军部，任命陈毅为新四军代理军长，张云逸为副军长，刘少奇为政治委员。重建后的新四军根据中共中央的指示深入华中敌后，开展抗日游击战争，建立抗日根据地。
在8年全面抗日战争中，新四军抗击和牵制了16万日军，23万伪军，作战2.2万余次，歼日伪军31万余人；反顽自卫作战3000余次。新四军作战伤亡8.9万余人。新四军从最初的1万余人，发展到拥有主力21.5万余人。
民国二十七年（1938年）5月12日，蒋家河口战斗是新四军对日军的首次战斗。新四军第4支队第9团一部，在安徽省巢县（今合肥巢湖市）东南蒋家河口设伏。中午，日军第6师团坂井支队巢县守备队乘船至运漕河（裕溪河）西岸一带抢掠，新四军当即进行狙击。
民国二十七年（1938年）6月28日，竹子岗伏击战是新四军俘获日军军官的首次战斗。新四军第1支队第2团一部在江苏省镇江西南竹子岗、孔家边地区（今属丹徒县），伏击日军车队及来援之日军400余人，毙伤日军20余人，俘日军特务机关经理官弦政南，击毁汽车6辆。
新丰车站战斗是新四军的首次夜间战斗。新丰车站在京（南京）沪铁路镇江与丹阳之间，驻有日军第15师团松野联队广江中队40多人，还有特务、汉间、路警等，共约100余人。民国二十七年（1938年）6月30日下午，新四军第1支队第2团第1营自丹阳县延陵镇出发，隐蔽进抵新丰车站东南18里之东风。7月1日夜11时对驻新丰车站日军发起突然攻击，歼灭日军10余人。又用火攻，将固守房屋的日军30余人全部烧死，并烧毁车站。此次战斗缴获步抢6支、刺刀6把，并和地方抗日自卫团一起破坏铁路一段，电话杆数十根。新四军亡士兵4人，伤干部3人、士兵3人。
民国二十七年（1938年）8月，新四军首次攻入日军所占句容县城。新四军第1支队第2团为配合国军第79军向苏南丹阳、武进的进攻，决定袭取江苏省句容县城。12日夜，第2团进抵距句容县城附近隐蔽，第2营往东昌街，向镇江方向警戒，破坏道路、桥梁；第3营进袭句容城北门外飞机场，并对汤山、东昌街方向实施警戒；支队特务连配合地方武装在天王寺至句容间阻敌，并破坏公路，掩护攻城部队；第1营乘夜暗用云梯突入城内，顺利占领东南门。第3营亦入城作战。经巷战，占领商会及伪自治会。日军一部固守楼屋。新四军放火焚烧，烧死日军和汉间数十人。接着又向伪县政府及天主教堂进攻。敌负隅顽抗，新四军以火力封锁正面，从侧面纵火焚烧。城外飞机场房屋亦被完全焚毁。攻入城内之新四军一直坚持到13日上午主动撤出。此次战斗共毙伤日军40余人，新四军伤亡10人。
民国二十七年（1938年）7月6日，新四军在皖南袭击日军军用火车的京芜铁路伏击战。新四军第2支队第3团一部在安徽省当涂与芜湖之间，伏击京（南京）芜铁路上日军运输物资之火车，击毁日军军车1列，缴获大批军用品。
民国二十八年（1939年）1月18日，新四军的首次长途奔袭的官陡门战斗。新四军第2支队第3团由支队副司令员粟裕率领，从江苏省高淳县与安徽省当涂县交界地区踏雪冒雨出发，长途奔袭安徽省芜湖日军飞机场附近的伪军据点官陡门。20日傍晚到达当涂县亭头镇，即派小分队封锁南北通路，监视黄池镇、青山街的日军。突击部队以木船、绳索渡过青山河，然后跑步奔袭，于21日凌晨4时抵近官陡门，冲进伪军据点。此次战斗，从开始攻击到战斗结束约8分钟，连同清扫战场总共不足半小时，全歼守敌300余人，其中俘57人，缴获机抢4挺、长短抢70余支。
民国二十九年（1940年）5月14日，新四军挺进纵队刚返回江都大桥吴家桥地区，日伪军300多人分三路从仙女庙出发，向大桥地区猛扑。江都县抗日自卫总团1中队奉命进行袭击。谢有才中队长率领部队埋伏在嘶马和大桥之间的沙畦、三官殿一线。当敌军运输队进入伏击圈，战士们奋勇争先向敌人冲杀而去。经过一个多小时的机战，大部分日军被消灭。这次战斗共毙伤日伪军40余人，俘虏20余人，缴获各种武器近百件，弹要近万发，军用物资60余车，新四军大获全胜。同时2中队战士埋伏在大桥镇南郊，袭击了三江营来犯之敌，缴获日军3匹大洋马。这是抗战初期缴获敌资最多的一次战斗。
民国三十四年（1945年）4月28日午后2时，日伪军从三垛出发，前头是日军1个分队，其次是伪军1500余人，再次是日军两个中队300余人，后卫是伪军第87团第3营；另有3艘汽艇，拖民船20余只，满载辎重，船上有日军50余人，伪军200余人，与陆上部队并进。敌进入伏击圈后，右翼江都独立团第3营向敌开火，第52团3个连向敌猛扑，特务第5团、江都独立团各一部进行夹击，将敌断成几小股，分头予以歼灭。残敌退至新庄附近。经过三个多小时的战斗，一场机烈而又漂亮的伏击战胜利结束。这次战斗共歼日伪军1800多人，其中击毙日军240多人、伪军600多人，俘山本顾问等日军7人、少将团长马佑铭和中校副团长韩永恩以下伪军958人。
三垛河口伏击战是苏中一分区在抗日战争中歼灭日伪军最多的一次战斗，也是苏中地区继车桥战役后的又一大捷，为夺取苏中抗日战争的最后胜利奠定了基础，受到了新四军军部的通令嘉奖。
民国三十四年（1945年）8月15日，日本无条件投降，但盘踞在高邮古城内的日军仍在负隅顽抗。12月19日，华中野战军司令员粟裕亲自部署指挥，发动了高邮战役，用一周时间收复了高邮城。这一战役被学界称为抗日战争最后一役 。
