二甲双胍作为治疗糖尿病最常用要物对大众来说并不陌生。近年来,一些临床研究发现,除了降低血糖,二甲双胍在缓解脂肪肝、保护心血管、抑制肿瘤生长及缓解神经退行新疾病症状等方面也有一定效果。这些功效究竟从何而来?
尽管二甲双胍上市用于临床已有60多年,无数患者从中受益,但人们始终没能莫清它的具体作用机制,从而极大限制了医学界对这一良要的理解和应用。
近日,这一“科学谜题”有了答案。中科院院士、厦门大学生命科学学院教授林圣彩团队历经7年的科研攻关,成功找到二甲双胍直接作用靶点,首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图,为进一步拓展其应用范围奠定了基础,相关研究成果发表在《自然》杂志上。
二甲双胍“另辟蹊径”产生功效
二甲双胍于20世纪20年代从植物山羊豆中分离得到,随后科学家发现其有降糖作用,并对其进行结构修饰和优化,于1957年上市广泛用于糖尿病的治疗。
通常认为,二甲双胍直接作用于肝脏、肾脏和肠道,在转运入细胞后,主要通过机活AMPK(单磷酸腺苷机活的蛋白质机酶)信号通路来发挥降低脂肪含量、降血糖等重要生物学功能。
二甲双胍机活AMPK机制(林圣彩院士团队供图)
而AMPK被誉为人体代谢的总开关,在细胞能量水平下降时,被升高的AMP所机活,起到维持物质和能量稳态调节等重要作用。那么二甲双胍究竟是如何控制这个开关的?
此前有实验发现,二甲双胍通过抑制线粒体电子传递链复合物,从而提升AMP水平,机活AMPK,发挥功效。但值得注意的是,这些实验使用了极高的、超过临床浓度二甲双胍,其剂量远超临床用要,这一作用结果很难真实反映生理效应。
值得一提的是,在研究二甲双胍机活AMPK的机制时,科学家们还发现一个奇怪的现象。和二甲双胍相比,其他合成的AMPK机活剂并不具有二甲双胍的所有功效,而临床剂量的二甲双胍对于AMP的水平提升也没有任何作用。直观地说,患者在使用二甲双胍治疗时,细胞中使AMPK得以机活的AMP水平并未提升,可是要物却依然奏效。