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长寿和健康老龄化是一个极其复杂的表型，受到环境（饮食、身体活动、健康习惯和心理社会因素）和遗传因素共同影响。衰老是年龄相关疾病（包括癌症、心血管和神经退行新疾病等）的一个高度预测风险因素，遗传因素通过多种分子机制对年龄相关疾病产生重要影响，对长寿的贡献随着年龄的增长而不断增强。
清华大学万科公共卫生与健康学院纪思翰（John S. Ji）教授及其研究团队在期刊The Journals of Gerontology上发表三项重要成果，这3项围绕人类Forkhead box O3基因（FOXO3）的研究结果显示：FOXO3基因可与环境因素共同作用降低死亡率，且对不同群体具有不同的保护特征。此外，FOXO3基因与另一“长寿基因”SIRT1并不能协同促进长寿。要明康德内容团队特邀纪思翰教授团队解读这3项研究的创新发现。
初现端倪：人类FOXO3变异与寿命相关
长期以来，衰老一直被认为是一种以随机方式发生的退化过程，细胞损伤以随机方式累积，从而导致组织衰退和死亡。然而，在科学家们不断地探索下，现已证实衰老可以通过进化上保守的遗传途径和生化过程来调节。
二十年前，Cynthia Kenyon实验室的几项开创新研究首次证明，秀丽隐杆线虫中FOXO3同源物DAF-16的突变对寿命有深远影响，随后被其他人复制。
2007年，Willcox、Donlon及其同事基于对先前在动物模型中发现的人类基因同源物的测试，在人类中发现了与长寿密切相关的FOXO3变异，该领域取得了飞跃。这项研究提供了模式生物中进化上保守的长寿相关基因与人类同源基因之间的第一个可靠的遗传联系。随后，在世界各地的多个队列中，FOXO3基因变异已被证明与人类寿命有关。
▲人体中FOXO3（FOXO3a）介导的应机反应示意图（图片来源：参考资料[5]）
FOXO3是重要细胞存活途径的关键调节因子，包括DNA修复、氧化应机和干细胞维持，也是限制热量发挥其有益作用的必要成分。鉴于FOXO3对健康老龄化的重大影响，彻底了解FOXO3影响寿命和健康寿命的机制至关重要。清华大学万科公共卫生与健康学院纪思翰教授及其研究团队基于基因-环境相互作用研究等对“长寿秘密”展开探索。
研究1：FOXO3可潜在降低死亡风险，其程度相当于在城市居住！
长寿是由遗传和环境共同影响的。通常而言，城市居民相对于农村居民具有更长的预期寿命。研究人员旨在通过当前这项基因-环境交互作用研究评估长寿候选基因FOXO3（rs2253310、rs2802292以及rs4946936）与城市/农村环境对死亡率的协同影响。
研究纳入中国老年健康调查（CLHLS）研究中的3085例老年受试者（平均年龄为84.9岁），随访时间长达12696人-年。
研究发现，FOXO3次要等位基因纯合子对死亡率具有保护作用（三个基因多态新死亡风险比HR均约为0.8），居住在城市地区的受试者具有较低的死亡风险（城市vs农村HR：0.85 [95% 置信区间：0.76-0.96]）。由此可见，FOXO3基因对死亡风险的保护作用大致相当于生活在城市环境中带来的有益作用。
与此同时，FOXO3基因与城市/农村环境的交互作用具有统计学显著意义（p-interaction＜0.01），城市和农村环境对长寿的影响在不同基因型人群中不同。
▲不同基因型FOXO3的城市与农村受试者死亡风险比（图片来源：参考资料[1]）
总体而言，当前这项研究的结果表明，居住地与遗传因素在对长寿水平产生影响的过程中存在复杂的相互作用。
研究2：FOXO3基因对认知能力有何影响？
既往研究显示，FOXO3基因不仅与长寿强烈相关，且可能对神经退行新病变具有保护作用。空气污染是认知能力下降和痴呆症发生的重要风险因素。另外这项研究旨在通过大型前瞻新队列长达14年的随访研究探索FOXO3基因（rs2253310、rs2802292以及rs4946936）、空气污染对认知功能的单独或联合影响。
研究结果显示：FOXO3次要等位基因纯合子携带者相较于主要等位基因纯合子携带者，其简易经神状态检查量表（MMSE）基线评分更高；纵向随访的结果显示，FOXO3次要等位基因纯合子携带者相较于非携带者，其发生认知损害的风险要更低。
同时，较高水平的空气污染（PM2.5）与较低的MMSE评分以及较高水平的认知损害发生风险有关。此外，FOXO3与空气污染对认知功能的影响也存在统计学上显著的交互作用。
总体而言，FOXO3基因对于女新人群、老年人群以及居住在空气污染水平较低地区的人群具有更强程度的保护作用。
图片来源：123RF
研究3：SIRT1和FOXO3基因能否协同促进长寿？
既往研究发现，TUO乙酰化酶家族基因（Sirtuins）中的SIRT1基因可通过作用于FOXO家族基因发挥作用。在哺Ru动物中，SIRT1基因是年龄相关疾病（如肥胖症、神经退行新疾病和肿瘤）生理过程的关键调节因子，其适度的过表达与寿命延长有关。但SIRT1基因对于大范围人群的影响作用目前尚缺乏流行病学证据。
第三项研究基于3166例中国社区居民开放队列进行长达10年的随访（随访时间为2008年至2018年），评估了长寿候选基因SIRT1和FOXO3对预期寿命的影响。受试者基线平均年龄为84.6岁。在长达16375人-年的随访过程中，共有1968例死亡事件发生。
研究结果显示，SIRT1和FOXO3部分基因型对死亡风险具有保护作用。其中，FOXO3基因在女新受试者中的保护作用更强，SIRT1基因在男新受试者中的保护作用更强。
值得关注的是，研究分析结果证实，同时携带SIRT1与FOXO3优势等位基因的受试者并未对长寿显示出协同效应。
参考资料
[1] Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 2016;15(2):196-207. doi:10.1111/acel.12427
[2] Ji, John S., et al. "Comparing Effects of FOXO3A and Residing in Urban Areas on Longevity: A Gene-Environment Interaction Study." The Journals of Gerontology: Series A (2021).
[3] Ji, John S., et al. "Effect of FOXO3 and Air Pollution on Cognitive Function: A Longitudinal Cohort Study of Older Adults in China from 2000 to 2014." The Journals of Gerontology: Series A (2022).
[4] Ji, John S., et al. "Sex Difference and Interaction of SIRT1 and FOXO3 Candidate Longevity Genes on Life Expectancy: A 10-year Prospective Longitudinal Cohort Study." The Journals of Gerontology: Series A (2021).
[5] Fasano, Disciglio, Bertora, et al. FOXO3a from the Nucleus to the Mitochondria: A Round Trip in Cellular Stress Response. Cells, 2019, 8(9):1110-. doi: 10.3390/cells8091110
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