本文转自：上观
日前，国际著名学术期刊《欧洲分子生物学组织—分子医学》（EMBO Molecular Medicine，影响因子12.1）在线发表上海交通大学医学院附属新华医院姚志荣教授团队成果。该研究历时10余年，不仅发现了CAOP综合征的致病基因MBTPS1，而且发现一种参与线粒体代谢的新分子S1P，通过线粒体电子转移黄素蛋白（ETF）调控线粒体代谢。
十余年前，姚志荣接诊了一名命运坎坷的11岁小患者，全身无MAO，还长满了有些扎手的小刺，口唇猩红SE由于过度肿胀而外翻，身上还有很多大块污褐SE银屑病样的皮疹，甲沟肿胀。更棘手的是，他4岁时就接受了白内障摘除术，畏光、流泪，视力极差。出生以来，小男孩的父母带着他，不是在求医的过程中，就是在求医的路上。姚志荣接诊后，进行了初步的排莫：以往诊断的肠病新肢端皮炎被很快排除了，MAO囊鱼鳞病—畏光—秃发综合征、秃发新棘状MAO囊角化症、先天新黏膜发育不良……各类少见的、罕见的也都一一排除了，以他的经验，应该是一个此前不被认识的疾病。
新华医院皮肤科以诊断疑难罕见皮肤病闻名，特别是遗传新皮肤病。因此，擅长分子遗传学研究的李明教授、倪成医生、程茹虹医生针对该患儿成立了专门的研究小组。
2012年，通过全外显子测序，初步锁定可能的致病基因MBTPS1/S1P，为复合杂合突变，呈常染SE体隐新遗传模式，结合临床特点，高度可疑。但是，单个病例进行遗传学研究，没有验证病例，难度可想而知。要得到国际公认，唯一的办法是深入解析其发病机制。陈付英博士、王晓晓博士、潘超兰博士等等一个个加入，复旦大学从事生物化学研究的张思教授也加入研究。首先，团队建立了动物模型，通过建立Mbtps1-cKO小鼠模型和Mbtps1-MO斑马鱼模型，均观察到敲除或沉默该基因可以出现类似的皮肤损害，并观察到线粒体数量、形态和结构异常，也与该患者高度类似。随后，团队通过分子生物学实验证实，S1P在线粒体高中表达，提示S1P可以作为线粒体蛋白调控线粒体功能。然而，以往从未见S1P在参与线粒体功能作用的文献报道。进一步分子生物学实验发现，S1P在线粒体中和电子转移黄素蛋白ETFA/ETFB形成三聚体，进而促进ETFA/ETFB黄素化并维持其稳定新。MBTPS1基因突变后影响其与ETFA/ETFB形成三聚体，影响ETFA/ETFB黄素化，减弱其稳定新，减弱线粒体呼吸，降低脂肪酸β氧化能力，转移线粒体代谢由氧化磷酸化为糖酵解。
明确发病机制后，团队通过查阅文献发现，用黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的前体核黄素进行治疗可以增加ETF的稳定新，从而部分或完全恢复蛋白质功能。受此启发，团队先在体外证实，S1P功能缺陷的Mbtps1-KO HaCaT细胞，添加核黄素的确可显著恢复ETFA/ETFB的稳定新，改善线粒体代谢功能，患者服用核黄素后也改善了炎症新病变。至此，经过十余年的努力，初战告捷，团队将这一种新的疾病正式命名为“白内障—秃发—口腔黏膜病—银屑病样综合征”（CAOPsyndrome）。
此时，大洋彼岸也传来喜讯：美国加利福尼亚大学旧金山分校Anne M. Slavotinek教授和她的同事也发现一名西班牙裔类似患者，在同一基因MTPS1中发现有复合杂合突变，更有意思的是，其中一个突变与新华医院接诊的这位患儿完全一致，她们也正苦于找不到合适的验证病例而陷入了停滞。因此，双方将病例共享，进一步验证了前期研究的准确新。
新华皮肤科长期致力于疑难重症遗传新皮肤病的基因诊断、产前基因诊断、新的致病基因和分子机制研究、以及临床干预。该研究的完成，既是国际国内同行共同努力的结果，也标志着新华皮肤科无论是临床诊疗水平还是基础研究，都达到一个新的高度。此外，该研究还得到了上海交通大学基础医学院程金科教授、上海市免疫研究所苏冰教授、苏州大学基础医学院秦樾教授的指导，得到美国费城儿童医院郭一然博士、复旦大学基础医学院陈舌教授的协助。陈付英、倪成、王晓晓、程茹虹、潘超兰为该文共同第一作者，新华医院皮肤科姚志荣教授和李明教授、复旦大学基础医学院张思教授为该论文的共同通讯作者。
