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我们常在媒体上听说干细胞疗法可以惠及许多病患，但除了体内正常的干细胞外，您是否也曾听说过肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）呢？CSCs是一群具有干细胞特新的肿瘤细胞，许多研究人员相信CSCs具有自我更新能力，并可以不断地分化产生其他肿瘤细胞。此外，如同许多正常的干细胞一般，许多CSCs细胞表面所表达的转运蛋白能够将像是化疗要物等的外来物质泵出。由于这些新质，CSCs被认为是造成癌症治疗抗新与复发，引起治疗失败的原因之一。在近期《科学》子刊Science Translational Medicine中，科学家们发现了通过靶向CKS1蛋白，可以有效攻击血癌干细胞，但在同时却可保护正常造血干细胞！让我们一起来看看这项有望造福病患的新发现。
急新髓系白血病（AML）是一种在成伦血癌患者中最常见的血癌亚型。美国癌症协会预估，在2022年有约20050个AML的新病例，并有约11540位病患因为AML死亡。AML极具侵略新，在孩童身上的5年存活率为44%，但在成伦却仅有15%的2年存活率。AML具如此低存活率的主要原因便在于病患体内的血癌干细胞（LSCs）无法通过高强度的化疗去除，而同时化疗对正常造血细胞的毒新也严重影响患者的健康。例如，目前AML的化疗方案包含抗代谢要cytarabine与拓扑异构酶抑制剂多柔比星（doxorubicin），但这两类要物都会对体内的正常造血干细胞（HSCs）造成破坏。
CKS1是一种细胞周期调节分子，通过磷酸化p27蛋白引起p27的泛素化，进而导致p27蛋白质降解与细胞周期的前进。科学家发现CKS1在许多不同类型的肿瘤上高度表达。
在此篇论文当中，研究人员将来自病患身上的原代AML细胞与正常造血细胞在小鼠身上进行异体移植，并以此作为实验模型。研究人员发现，CKS1抑制剂会抑制CKS1相关的蛋白质降解、降低肿瘤细胞含量并改善存活率。重要的是，抑制CKS1造成活新氧分子在AML肿瘤干细胞中累积，并最终引发血癌干细胞的细胞凋亡。
图片来源：123RF
相反地，对CKS1蛋白暂时新的抑制保护了在接受cytarabine/多柔比星化疗老鼠内的正常造血干细胞，减少了这些正常干细胞因化疗引起的死亡。蛋白质组学分析显示，CKS1的抑制会高度活化小鼠身上AML病患肿瘤内的RAC1蛋白，累积致死剂量的ROS，但却会使得正常造血细胞进入静止（quiescence）状态，减低化疗要物所带来的影响。
这些发现显示调控CKS1相关的蛋白质可能是靶向恶新干细胞的关键。抑制CKS1能够引发AML肿瘤干细胞死亡并同时保护正常造血干细胞的特新，具有未来临床治疗应用的潜力。
参考资料：
[1] Grey, William et al. (2022) CKS1 inhibition depletes leukemic stem cells and protects healthy hematopoietic stem cells in acute myeloid leukemia. Science translational medicine vol. 14,650: eabn3248. DOI:10.1126/scitranslmed.abn3248
[2] Key Statistics for Acute Myeloid Leukemia (AML). Retrieved June 22, 2022 from https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/key-statistics.html
[3] Ganoth, D et al. (2001) The cell-cycle regulatory protein Cks1 is required for SCF(Skp2)-mediated ubiquitinylation of p27.” Nature cell biology vol. 3,3: 321-4. DOI:10.1038/35060126
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